Prädiktiver und prognostischer Wert von GIRK bei Brustkrebs

Aktuelle Studien zeigen, dass G-Protein aktivierte K+ Kanäle (GIRKs) auch in Tumorzellen zu finden sind und damit auch zum malignen Potenzial von Brustkrebs beitragen können. Darüber hinaus konnte in Studien mit kleiner Fallzahl eine positive Korrelation der GIRK Expression mit der Krankheitsprogression bzw. Metastasierung gezeigt werden. Ein genaueres Verständnis der klinischen Relevanz von GIRK Proteinen bei der Promotion und Progression von Brustkrebs steht noch aus. Gleiches gilt für den möglichen Nutzen von GIRK Proteinen als neues therapeutisches Target. Dieses Projekt hat zum Ziel den Einfluss der GIRK Expression auf den klinischen Verlauf im Kontext der derzeitig zur Verfügung stehender prognostischer und prädiktiver Marker in einer Kohorte von 1281 Patientinnen mit Brustkrebs zu untersuchen. In einer Screening Kohorte (n=200) werden die Unterformen von Brustkrebs, die eine GIRK Überexpression zeigen, identifiziert werden. Ein möglicher Zusammenhang der GIRK Überexpression mit dem Therapieansprechen, dem krankheitsfreien Überleben und dem Gesamtüberleben werden in einer Validierungskohorte (n=1081) studiert. Verschiedene GIRK Isoformen und Splicevarianten, die von unserer Gruppe kürzlich auch bei Brustkrebs beschrieben wurden, werden in diese retrospektive Studie für den verschieden Brustkrebsubtypen dokumentiert. Folgende Studienziele wurden formuliert: Expressionsprofile des GIRK1, seiner Splicevarianten und des GIRK4 werden im Primärtumoren, Lymphknoten und Fernmetastasen bei vier verschieden Brustkrebsunterarten abhängig vom Hormonrezeptorstatus (ER, PR) und der Her2neu Expression analysiert. - GIRK Expressionsprofile werden mit dem histologischen Subtyp, dem axillären Lymphknotenstatus, dem krankheitsfreien Überleben (DFS) und Gesamtüberleben korreliert. - GIRK Expressionsprofile warden mit dem Therapieansprechen korreliert.t Wir gehen davon aus, dass die Resultate unserer Studie auch das therapeutische Vorgehen verbessern könnte, wenn sich GIRK Isoformen oder Splicevarianten als neues prädiktive Faktoren erweisen, die eine bessere Therapieauswahl ermöglichen bzw. GIRK Kanäle selbst ein neues therapeutisches Target darstellen. Damit könnte ein neuer Fokus in der Erforschung der Biologie von Brustkrebs und dessen Behandlung etabliert werden sollten die Ergebnisse unserer Untersuchung zeigen, dass GIRK Isoformen oder Splicevarianten unabhängige prädiktive und/oder prognostische Faktoren für das Therapieansprechen bzw. den Krankheitsverlauf von Brustkrebs sind.

Brustkrebs ist der häufigste bösartige Tumor bei Frauen weltweit. In Österreich erkranken knapp 5500 Frauen jährlich an Brustkrebs und 1500 versterben, trotz eines Früherkennungsprograms sowie modernster Diagnose- und Therapiemöglichkeiten, an dieser Erkrankung. Um die Behandlung von Patientinnen mit Brustkrebs weiter zu verbessern, ergibt sich der Bedarf an der Erforschung von neuen Biomarkern, die die Abschätzung der Prognose der Erkrankung, die Vorhersage eines Therapieansprechens, oder die Aufklärung von Resistenzmechanismen einer Erkrankung noch treffsicherer erlauben. G-Protein aktivierte Kalium Kanäle (GIRKs) gehören zu einer Gruppe von Ionenkanälen, die in der Signalweiterleitung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren involviert sind und das elektrische Membranpotential durch Kaliumausstrom regulieren. Sie haben in unserem Körper physiologische Funktionen, wie zum Beispiel die rhythmische Steuerung des Herzens. Es existieren vier GIRK Isoformen (GIRK1-4) die einen funktionsfähigen Ionenkanal formen können. In unsere Studie haben wir uns auf die GIRK1 Isoform codiert durch das KCNJ3 Gen als neuer prognostischer bzw. prädiktiver Biomarker bei Brustkrebs fokussiert, da in Studien ein Zusammenhang der GIRK 1 Expression im Primärtumor mit dem Krankheitsverlauf und dem Metastasierungsrisiko gezeigt wurde. In diesem Projekt konnten wir einerseits verlässliche Methoden zum Nachweis der GIRK 1 Isoform mittels spezieller Färbemethoden bzw. in situ Hybridisierung (Detektion von Ribonukleinsäuren mittels Fluoreszenzfarbstoffen) im Tumorgewebe etablieren, die bisher nicht verfügbar waren. Diese Methodik erlaubt es, in vielen verschieden Forschungsbereichen die biologischen Funktionen von GIRK Ionenkanälen weiter zu untersuchen. Andererseits konnten wir an einer großen Fallzahl von Patentinnen (n >1000) in zwei unabhängigen Datenkollektiven zeigen, dass (a) GIRK1 im Brustkrebsgewebe im Vergleich zu normalem Brustgewebe vermehrt exprimiert wird, (b) das vermehrte Vorkommen des GIRK1 Isoform im Brustkrebsgewebe an das gleichzeitige Vorkommen von Östrogenrezeptoren (ER) gebunden ist und (c) das erkrankungsfreie Überleben sowie das gesamte Überleben von Frauen mit ER-positivem Brustkrebs, die GIRK1 gleichzeitig überexprimieren, deutlich schlechter war als bei Frauen mit Tumoren ohne dieses Merkmal. Damit konnten wir in dieser Studie die GIRK1 Expression bei ER-positivem Brustkrebs als unabhängigen prognostischen Faktor für Überleben etablieren. In Zukunft kann dieser Biomarker für die Auswahl von Patientinnen mit höherem Risiko für Rückfall und Metastasierung in prospektiven Studien herangezogen werden.