Diacerein für die Behandlung von Epidermolysis bullosa simplex

Epidermolysis bullosa simplex Typ Dowling-Meara (EBS-DM) ist eine seltene Erkrankung (Prävalenz ca. 1: 50000), die vor allem Haut und Schleimhäute betrift. Bisher gibt es keine kausalen Therapien und die Behandlung der Patienten besteht aus der Milderung der Sypmtome (wie Juckreiz und Schmerzen) und der Pflege der Haut. Autosomal dominante Mutationen in Zytokeratinen der basalen Keratinozyten führen zu Konformationsänderung dieser Intermediärfilamentbestandteile. Dies führt bereits bei geringer mechanischer Belastung zur Auflösung der Intermediärfilamente, zur Bildung von Keratinaggregaten in der Peripherie des Zytoplasmas und schließlich zur Zytolyse. Im Falle von EBS-DM mit Mutation im Keratin 14 (K14) Gen wurde herausgefunden, dass in Patientenkeratinozyten das entzündungsassoziierte Zytokin Interleukin-1 beta (IL-1ß) konstitutiv aktiviert ist. IL- 1ß aktiviert den c-jun N-terminal kinase Stress-Signalweg und führt zur Überexpression von K14 und IL-1ß selbst. Es wurde gezeigt, dass diese Überexpression druch die Inhibierung von IL-1ß, durch entweder spezifische Antikörper oder Diacerein, reduziert werden kann und die Zellen in weiterer Folgen resistenter gegen Stress sind. Diese Erkenntnisse waren die Grundlage für eine Pilotstudie, in der fünf EBS-DM PatientInnen mit einer 1% Diacereinsalbe behandelt wurden. Die Studie bestand aus einem offenen Teil, wo alle Patienten die Diacereinsalbe unter beiden Achseln auftrugen, und einem randomisiertkontrollierten, doppelt-blinden Teil, während welchem einer Achsel Placebo zugeordnet wurde. Das Ergebnis dieser Studie war eine signifikante Reduktion der Blasenzahl während der offenen Phase und einem signifikanten Unterschied zwischen Placebo und Diacerein während einem definierten Zeitintervall der kontrollierten, randomisierten, doppelt-blinden Phase. Die positiven Ergebnisse der offenen Phase sind die Basis für die vorliegende Studie. Hier soll die Wirksamkeit von Diacerein in zwei unabhängigen Gruppen (Placebo und Verum) analysiert werden. In dieser Placebo-kontrollierten, randomisierten, doppelt-blinden Studie werden 15 EBS-DM PatientInnen eingeschlossen (Alter: 6-19 Jahre). Die Studie besteht aus einem 4- wöchigen Effizienzteil, mit dem primären Endpunkt einer Reduktion der Blasenzahl um 40%, und einem Follow-up, der dazu dienen soll die Zeitspanne zu erfassen, die es dauert bis die initiale Blasenzahl wieder erreicht wurde (=sekundärer Endpunkt). PatientInnen werden an den ihnen vertrauten, lokalen Zentren versorgt. Die Studie wird in zwei aufeinanderfolgenden Jahren durchgeführt, mit einem "cross-over" der Patienten zwischen Jahr 1 und Jahr 2. Dies ermöglicht es, den Einfluss von Temperatur und Jahreszeiten auszuschließen, und auch individuelle Schwankungen der Blasenzahlen als Störfaktor auszuschließen.

Erstmals wurde ein Wirkstoff erfolgreich auf dessen positiven Effekt bei Schmetterlingskindern getestet. Bei einer bestimmten Form dieser Erkrankung konnte eine Senkung der Blasen an der Haut erzielt werden. Dies stellt eine bedeutende Verbesserung der Lebensqualität der PatientInnen dar und soll nun für eine breite Anwendung weiterentwickelt werden. Als Schmetterlingskinder bezeichnet man PatientInnen, die an der seltenen Hauterkrankung Epidermolysis bullosa (EB) leiden. Typisch für diese Krankheit, die aufgrund von Veränderungen in einem von 18 möglichen Genen ausgelöst wird, sind Blasen und Wunden an der äußeren Haut, aber auch an den Schleimhäuten, also z.B. im Mund oder in der Speiseröhre. PatientInnen leiden unter Schmerzen und Juckreiz und oftmals kommt es zu Infektionen der Wunden und in manchen Fällen zur Entstehung von besonders aggressiven Tumoren. Derzeit gibt es keine effektive Therapie und die Behandlung von EB beschränkt sich auf Schmerzlinderung und sorgfältige Wundbehandlung. Erste Gentherapieansätze werden derzeit in klinischen Studien erprobt, diese sind aber nicht für alle Formen von EB passend. Ziel dieses FWF-geförderten Forschungsprojektes war es, eine Therapie für EB Patienten zu entwickeln, die an der simplex Form von EB leiden (EBS), welche durch Genveränderungen in den Keratinen 5 oder 14 ausgelöst wird. Das spezielle an EBS ist, dass diese beiden Gene trotz Veränderung noch in den Hautzellen hergestellt werden, ihre Funktion - die Stabilisierung der Zellen aber nicht wahrnehmen können, da sie zu Klumpen in den Zellen verkleben. Dies löst eine Entzündungsreaktion aus, welche die Haut der betroffenen PatientInnen noch sensibler macht und Blasen noch leichter entstehen lässt. In diesem Projekt ist es uns gelungen, den Wirkstoff Diacerein, ein kleines Molekül aus der Rhabarberwurzel, in einer klinischen Studie an 17 PatientInnen zu testen. Eingeschlossen wurden Kinder von 4 bis 18 Jahre, deren Blasen durch die Behandlung um durchschnittlich 87% weniger wurden. Es wurden außerdem keinerlei Nebenwirkungen beobachtet, die auf die Behandlung mit der Salbe zurückzuführen sind. Die guten Ergebnisse dieser Studie ermöglichten das Aufgreifen dieses Projektes durch die Castle Creek Pharmaceuticals, welche das Produkt zur Marktreife bringen möchte.