Humorale und zelluläre Immunität nach FSME-Impfung bei Stammzelltransplantierten

Patienten nach allogener Blutstammzell- und Knochenmarkstransplantation (HSZT) erleiden eine verlängerte Periode dysfunktionaler Immunität, assoziiert mit einem erhöhten Risiko an einer bakteriellen oder viralen Infektion zu erkranken. Daher ist eine Reimmunisierung im Anschluss an eine Transplantation zu bestimmten Zeitpunkten notwendig, um die verlorene Immunität wiederherzustellen. Die Wirksamkeit einer Vakzinierung nach HSZT wird durch die verstrichene Zeit nach der Transplantation, die Art des Transplantats, den Einsatz serieller Immunisierung, den verwendeten Impfstoff, und den Immunstatus des Patienten einschließlich dem Vorhandensein oder Schwergrad einer Graft-versus-Host Reaktion (GvHR) und den Bedarf an immunsuppressiver Therapie beeinflusst. Impfpraktiken nach HSZT bleiben variabel und Daten liegen nur spärlich vor. Die Frühsommer- Meningo-Enzephalitis (FSME) ist eine der schwersten Infektionen des Zentralnervensystems (ZNS) verursacht durch einen von Zecken-übertragenen Flavivirus und ist endemisch in Österreich. Es gibt keine spezifische Behandlung, und die Prävention mit dem Impfstoff ist die einzige mögliche Intervention. Daher wird die Impfung gegenüber FSME für die gesamte österreichische Bevölkerung empfohlen. Allerdings gibt es keine Daten hinsichtlich der Inzidenz von FSME sowie der Wirksamkeit des FSME-Impfstoffs bei HSZT Patienten. Es kann jedoch angenommen werden, dass ein HSZT-Patient zumindest das gleiche Risiko wie eine nicht-geimpfte immunkompetente Person und ein besonders hohes Risiko für eine schwere Manifestation im Bereich des ZNS nach FSME-Infektion hat. Aus diesem Grund ist die Durchführung klinischer Studien dringend notwendig. Um die Wirksamkeit der FSME-Impfung bei Erwachsenen nach allogener HSZT im Vergleich zu einer Alters- und Geschlechts-gemachten Kontrollgruppe ohne frühere FSME-Impfung zu beurteilen, wird eine prospektive offene Phase II Pilotstudie durchgeführt. Als primärer Endpunkt dient das Ergebnis des Neutralisationstest (NT) gegenüber FSME, welcher bei 26 HSCT Patienten 1 Jahr nach Transplantation und bei 26 gesunden Freiwilligen, und zwar jeweils 4 Wochen nach der 2. Impfung, bestimmt wird. Hier wird die Anzahl der Personen mit einem NT-Titer gegenüber FSME >10 ermittelt. Als sekundäre Endpunkte werde die Antikörperkonzentrationen gegen FSME vor und 4 Wochen nach der 2. und 3. Impfung mittels ELISA und die Antikörperkonzentrationen mittels NT gegenüber FSME 4 Wochen nach der primären Immunisierung bestimmt. Um die zelluläre Immunantwort zu evaluieren, werden Lymphozytenproliferationsassays und Zytokindetektionsassays durchgeführt. In einer Subgruppenanalyse werden die sekundären Endpunkte zwischen gesunden Freiwilligen, HSZT Patienten ohne immunsuppressive Therapie und HSZT Patienten mit immunsuppressiver Therapie verglichen. Zusätzlich wird die Immunrekonstitution durch Analyse der peripheren Lymphozytensubsets und der Immunglobulinkonzentrationen im Serum vor der Impfung und alle 12 Wochen während der gesamten Studie nur bei den HSZT Patienten bestimmt.

Die Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME) ist die häufigste, durch infizierte Zecken übertragene Viruserkrankung in Österreich. Diese kann bei fehlendem Impfschutz zu schweren Schäden des zentralen Nervensystems bis zum Tod führen. Patienten nach Transplantation von Knochenmark oder anderen Blutstammzellen sind bei Aufenthalt im Freien während der Zeckensaison besonders gefährdet, da sie insbesondere in den ersten Monaten nach Transplantation ein erhöhtes Risiko für jegliche Infektionskrankheit haben. Zusätzlich wird davon ausgegangen, dass die Patienten durch die Transplantation ihren Impfschutz verlieren. Ziel der vorliegenden Pilotstudie an der Medizinischen Universität Wien war es, weltweit erstmalig das Impfansprechen auf eine FSME-Grundimmunisierung bei Patienten nach Stammzelltransplantation im Vergleich zu ungeimpften gesunden Freiwilligen zu untersuchen. Im Zeitraum Juli 2014 bis Jänner 2018 wurden 19 erwachsene Patienten 11 bis 13 Monate nach Stammzelltransplantation (SCT) im Alter zwischen 22 und 63 Jahren (medianes Alter 31 Jahre) und 15 gesunde ungeimpfte Erwachsene im Alter zwischen 21 und 60 Jahren (medianes Alter 30 Jahre) eingeschlossen. Auf eigenen Wunsch schieden 2 Patienten noch vor der 2. FSME Teilimpfung aus der Studie aus, 17 Patienten und alle Kontrollen erhielten zumindest zwei FSME- Impfungen im Abstand von einem Monat. Zur Beurteilung des Impfansprechens wurden mittels unterschiedlicher Testverfahren Antikörperkonzentrationen und zelluläre Immunität vor und zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach der Impfung bei Patienten und gesunden Freiwilligen bestimmt. Es zeigte sich, dass 15 von 19 rekrutierten Patienten (78,9%) ein Jahr nach SCT noch neutralisierende Antikörper gegen FSME-Virus mit einem Antikörper-Titer im Neutralisationstest (NT) =1:10 (medianer NT-Titer 1:40) aufwiesen, wohingegen bei allen Freiwilligen keine neutralisierenden Antikörper gegen FSME-Virus (NT-Titer <1:5) vor Impfung detektiert werden konnten. Ebenso kam es im Lymphozyten-Proliferationstest bei den ungeimpften Freiwilligen nach Stimulation mit FSME-Antigen zu keiner Ausreifung von bestimmten Zellen des Immunsystems, den T-Lymphozyten (SI <1,3 mittels Thymidinassay). Im Unterschied dazu zeigten 10 von 17 Transplantierten (59%) noch vor FSME- Impfung eine signifikante Ausreifung von FSME-spezifischen T-Lymphozyten (SI >3.0 mittels Thymidinassay, p- Wert=0,0029). Vier Wochen nach 2. FSME-Impfung hatten Patienten nach SCT aber ein statistisch signifikant schlechteres Impfansprechen, gemessen an einem zumindest 2fachen Antikörper-Titer-Anstieg, verglichen mit den gesunden Kontrollen (35,3% Titer-Ansprechen im NT- Test und 52,9% Titer-Ansprechen im ELISA bei Patienten gegenüber 93,3% Titer- Ansprechen in beiden Tests bei den Kontrollen). Patienten nach SCT erreichten nur einen 2,03 (95% Konfidenzintervall: 1,01 bis 4,08) fachen Titeranstieg des geometrischen Mittelwerts im NT-Test nach Impfung, wohingegen gesunde Freiwillige einen 14,82 (95% Konfidenzintervall: 8,06 bis 26,51) fachen Titeranstieg des geometrischen Mittelwerts im NT- Test nach Impfung hatten. Interessanter Weise wurden Patienten nach SCT mit Titer- Ansprechen nach Impfung nur unter den Patienten gefunden, die bereits vor Impfung nach Stimulation mit FSME-Antigen eine starke T-Zell Ausreifung zeigten (SI >10 fach mittels Thymidinassay, p=0,0002). Darüberhinaus wurde in der multivariaten Regressionsanalyse als einziger unabhängiger positiver Einflussfaktor für ein Titer-Ansprechen bei Patienten eine ansteigende Anzahl von T-Helfer Zellen, einer Subpopulation der T-Lymphozyten, vor Impfung identifiziert (p-Wert=0,019), wohingegen andere klassische Parameter wie Alter, Bodymass-Index oder die Einnahme von Medikamenten, die das Immunsystem unterdrücken, keinen signifikanten Einfluss hatten. In der vorliegenden Pilotstudie hat sich somit gezeigt, dass Patienten 1 Jahr nach SCT zwar ein reduziertes Impfansprechen auf eine FSME-Grundimmunisierung im Vergleich zu gesunden Freiwilligen haben, aber dass ein Großteil der Patienten zu diesem Zeitpunkt auch noch neutralisierende Antikörper gegen FSME-Virus und eine FSME-spezifische T-Zell Ausreifung nach Stimulation aufweist. Darüberhinaus unterscheidet das Vorhandensein bzw. Ausmaß einer FSME- spezifischen T- Zell-Ausreifung vor Impfung bereits zwischen zukünftigen Patienten mit und ohne Titer- Ansprechen, und es dürfte möglich sein, mit einer neuerlichen FSME-Grundimmunisierung zumindest bis zur Normalisierung der T-Helfer Zellzahl zu zuwarten.