GENOMISCHEN SIGNATUREN ZUR ERFASSUNG DER CHEMOSENSITIVITÄT

Hintergrund: In einer externen Kohorte wurde ein genomischer Test validiert, welcher die Chemosensitivität nach neoadjuvanter sequentieller anthrazyklin- und taxanhältiger Chemotherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom vorhersagt. Von 28% der Patientinnen, deren Mammakarzinome als chemosensitiv klassifiziert wurden, war ein tatsächliches histopathologisches Ansprechen in 56% assoziiert mit einem signifikant verbessertem Überleben (5 Jahres Fernmetastasen-freies Intervall von 93%) nachweisbar. Außerdem zeigte sich bei diesen Patientinnen eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit eines negativen axillären Lymphknotenstatus nach neoadjuvanter Chemotherapie. In einer Kohorte von 153 Patientinnen, zeigten 42% einen klinisch negativen (cN-) und davon 69% einen histopathologisch negativen axillären Lymphknotenstatus (pN-) vor bzw. nach neoadjuvanter Chemotherapie. 44% der Patientinnen, die vor Chemotherapie einen positiven axillären Lymphknotenstatus (cN+) hatten, konvertierten nach Abschluss der Chemotherapie in einen pN-Status. Nach Anwendung des genomischen Tests beobachteten wir, dass 30% der cN+ Mammakarzinome vor Chemotherapie als chemosensitiv klassifiziert wurden. Diese zeigten eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit in einen pN- Status zu konvertieren (70%, 95% CI:50-86) im Vergleich zu Mammakarzinomen welche als nicht-chemosensitiv klassifiziert wurden (33%, 95% CI: 21-46). 21% der Mammakarzinome, die vor Chemotherapie cN- waren und als chemosensitiv klassifiziert wurden, hatten einen pN- Status nach Chemotherapie in 86% (95% CI: 57-89) im Vergleich zu den Mammakarzinomen, die als nicht-chemosensitiv klassifiziert wurden (65%, 95% CI:50-78). Die Sentinel Lymphknoten Biopsie ist die standard Methode des axillären Staging beim Mammakarzinom. Bei Patientinnen mit cN+ Status wird jedoch die Level I,II axilläre Lymphknotendissektion nach Abschluss der neoadjuvanten Chemotherapie unabhängig vom Ansprechen der axillären Lymphknoten auf die Chemotherapie durchgeführt. Ziel dieser Studie ist zu untersuchen, ob die durch genomische Signaturen als chemosensitiv klassifizierten Tumore eine so hohe Wahrscheinlichkeit eines pN- Status zeigen, dass bei diesen Patientinnen auf die axilläre Dissektion verzichtet werden kann. Design: 277 Patientinnen mit HER2 negativem, bioptisch verifiziertem Mammakarzinom werden in dieser prospektiven, multizentrischen Studie inkludiert. Ein Teil des nach diagnostischer Biopsie gewonnenen Gewebes wird in RNAlater konserviert. Die Gewebeproben werden an das Molecular Diagnostics Laboratory, Department of Pathology, M.D. Anderson Cancer Center zur Durchführung des microarray gene expression profiling (Affymetrix U133) und zur Kalkulation der pharmacogenomischen Chemosensitivität versendet. Sowohl vor als auch nach abgeschlossener anthrazyklin- und taxanhältiger neoadjuvanter Chemotherapie wird ein Fragebogen bezüglich des geplanten chirurgischen Eingriffes ausgefüllt. Histopathologische und klinische Daten werden von den Prüfern in jeder Institution mittels Anonymisierung dokumentiert. In einer Beobachtungszeit von 5 Jahren werden noch die Anzahl der brusterhaltenden Operationen, das pathologische Ansprechen (komplette pathologische Remission und minimale Tumorlast), das krankheitsfreie Überleben und die Lokalrezidivraten untersucht.

Die Standardtherapie beim lokal fortgeschrittenen Brustkrebs ist die Anthrazyklin- und Taxan- basierte Chemotherapie gefolgt von der Operation an Brust und Achselhöhle. Bei Tumoren, die gut auf eine Chemotherapie ansprechen, ist die brusterhaltende Operation die Therapie der Wahl. Ein Teil der Patientinnen, die positive Lymphknoten in der Achselhöhle haben, zeigen ein sehr gutes Tumoransprechen. Es erfolgt also eine Konversion von positiven in negative Lymphknoten nach der Chemotherapie. Trotz des guten Ansprechens der Lymphknoten bekommen diese Patientinnen eine operative Entfernung von mehreren Lymphknoten der Achselhöhle. Diese Art der Operation ist mit einem erhöhtem Krankheitsgefühl und einer schlechten Lebensqualität durch Komplikationen wie z.B. Arm/Schulter Schmerzen, Empfindungsstörungen, Lymphstau verbunden ohne jedoch einen Vorteil für das Überleben zu haben. Die Sentinel-Lymphknotenbiopsie ist ein minimal- invasiver Eingriff, der bei Patientinnen mit negativen Lymphknoten der Achselhöhle angewendet wird und eine geringere Komplikationsrate hat. Die Treffsicherheit dieser Operation wird allerdings beim lokal fortgeschrittenen Brustkrebs kontrovers diskutiert. In diesem Projekt zeigen wir, dass die routinemäßig angewendeten klinischen/radiologischen Parameter, wie zum Beispiel die Tumorgröße oder die Mammographie eine schlechte Vorhersage über das Tumoransprechen nach Chemotherapie aufweisen. Die Anwendung eines genomischen Tests soll genauer über das Tumoransprechen berichten, so dass diese Patientinnen identifiziert werden bei welchen auf eine radikale Lymphknotenentfernung verzichtet und stattdessen die minimal-invasive Methode der Sentinel-Lymphknotenbiopsie angewendet werden kann. Zusätzlich zeigen wir, dass technische Aspekte in diesem Projekt für zukünftige Grundlagenforschung optimiert werden können.