Alzheimer-Demenz, kognitiver Abbau und Vorhersage

Die Alzheimer Krankheit ist durch eine Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit (z.B. Gedächtnisprobleme) gekennzeichnet und bringt schwerwiegende Konsequenzen für den Betroffenen, die Familienmitglieder aber auch für das Gesundheits- und Sozialsystem mit sich. Den Problemen voraus gehen strukturelle und funktionelle Veränderungen im Gehirn, wie Atrophie der grauen Substanz oder eine Abnahme der funktionellen Konnektivität. Moderne bildgebende Verfahren, wie die (funktionelle) Magnetresonanztomographie ((f)MRT), erlauben die in-vivo Beobachtung der Struktur und der Funktion des Gehirns. Diese bildgebenden Methoden trugen maßgeblich zu einem besseren Verständnis der Funktion des Gehirns bei. Während man früher davon ausging das einzelne Areale spezifische Funktionen innehaben, sieht man heute weitverzweigte Netzwerke als Grundlage der Funktionsweise des Gehirns an. Um die Funktionalität des Gehirns bzw. Beeinträchtigungen dessen genauer zu untersuchen ist es deswegen notwendig dies auf Netzwerk-Ebene zu tun. Weiters können im Gegensatz zu Momentaufnahmen bei einmaliger Messung, wiederholte (f)MRT Aufnahmen langzeitliche strukturelle und funktionelle Änderungen einer Person abgebildet und dann in Bezug zur kognitiven Leistungsfähigkeit gesetzt werden. Die weltweite Prävalenz von Alzheimer wird auf 15 Millionen Betroffene geschätzt und verläuft bei jedem Betroffenen unterschiedlich. Die Suche nach sog. Biomarkern, Parametern mit prognostischer Aussagekraft der kognitiven Abnahme, steckt jedoch noch in den Kinderschuhen. Ziel unserer longitudinalen Studie ist es daher, anhand der Abnahme der grauen Substanz auf Netzwerkebene sowie Änderungen in der funktionellen Konnektivität die Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit bei Alzheimerkranken zu prognostizieren. Es sollen dafür Alzheimer PatientInnen drei Mal, im Abstand von jeweils einem Jahr, mittels (f)MRT untersucht werden und Biomarker aus strukturellen und funktionellen Gehirnscans zur Prognose gewonnen werden. Parallel soll der kognitive Status der/des Patienten/In mittels einer kognitiven Testbatterie erhoben werden. Der prognostische Wert der Biomarker für den kognitiven Abbau wird dann mittels Regressionsanalyse beurteilt. Die Ergebnisse dieser multimodale Studie werden (1) zu einem besseren Verständnis zerebraler Netzwerkänderungen in Bezug auf kognitive Verschlechterungen beitragen und (2) den Wert der Kombination der strukturellen und funktionellen Bildgebung als Biomarker im Krankheitsverlauf hervorheben. Der longitudinale Aspekt dieser Studie erlaubt eine genauere Untersuchung der Änderungen innerhalb einer Person und stellt somit eine deutliche Erweiterung der bisher vorherrschenden Querschnittsuntersuchungen dar.

In dieser Studie haben wir versucht kortikale Netzwerke als Biomarker für kognitive und motorische Fähigkeiten einerseits bei gesunden älteren Personen aber andererseits auch bei Alzheimer PatientInnen zu charakterisieren. Dafür haben wir zwei Studien durchgeführt. Ziel der ersten Studie war (1) jene Netzwerke zu identifizieren, die mit voranschreitendem Alter an Integrität verlieren, (2) herauszufinden, ob die Integrität in diesen kortikalen Netzwerken mit den kognitiven und feinmotorischen Fähigkeiten zusammenhängen und (3) zu untersuchen ob die kortikale Disintegration einen Mediator zwischen Alter und Kognition bzw. Feinmotorik darstellt. Dafür haben wir Daten von 257 gesunden TeilnehmerInnen der Österreichischen Schlaganfallvorsorge Studie analysiert. Wir konnten 20 kortikale Netzwerke identifizieren, von denen mit zunehmenden Alter 14 Netzwerke Veränderungen aufwiesen. Neben Alter und Ausbildung konnten wir 8 Netzwerke identifizieren, die eine Assoziation mit Kognition und Feinmotorik aufwiesen. Außerdem mediierten diese Netzwerke teilweise den Zusammenhang zwischen Alter und Kognition/Feinmotorik. Wir können daher einen alters- assoziierten Abbau kognitiver und feinmotorischer Funktionen in nicht-dementen Personen bestätigen und konnten zeigen, dass Altern die Integrität von kortikalen Netzwerken selektiv beeinträchtigt. Weiters wird der negative Effekt von Altern auf Kognition und Feinmotorik durch diese Netzwerke teilweise mediiert. Im Rahmen der zweiten Studie sollte(n) (1) Netzwerke identifiziert werden, die zwischen gesunden Personen und AD PatientInnen diskriminieren können, (2) die diagnostische Genauigkeit im Vergleich zu bereits etablierten Markern eingeschätzt werden und (3) Herausgefunden werden, ob die Netzwerke mit den kognitiven Fähigkeiten assoziiert sind. Dafür wurden die 20 Netzwerke der oben angeführten Studie verwendet. Insgesamt wurden 104 AD PatientInnen, 104 alters- und geschlechts- gematchte Personen sowie eine Kontrollkohorte, zur Verifikation der Ergebnisse, untersucht. Zwei Netzwerke konnten zwischen AD PatientInnen und Kontrollen diskriminieren. Die diagnostische Genauigkeit lag bei 74% in der originalen Kohorte und bei 80% in der Kontrollkohorte. Des Weiteren konnten wir ein Netzwerk identifizieren, das mit dem Verbalgedächtnis assoziiert ist. Es wurden keine weiteren Zusammenhänge zwischen den Netzwerken und der Kognition gefunden. Außerdem konnten die Netzwerke nicht den weiteren longitudinalen Verlauf des kognitiven Abbaus über 18 Monate vorhersagen. Wir schließen daraus, dass kortikale Netzwerke Potential im diagnostischen Prozess haben, nicht jedoch konventionelle Biomarker ablösen können.