Einfluss von ABCB1 auf die Neuro-PK von Metoclopramide

Die Blut-Hirn Schranke verhindert, dass Chemikalien und Arzneistoffe unkontrolliert ins Gehirn gelangen. Ein wichtiger Schutzmechanismus der Blut-Hirn Schranke ist ein aktiver Transporter namens P-glykoprotein (ABCB1), der in der Lage ist eine Vielzahl von verschiedenen Arzneistoffen vom Gehirn zurück ins Blut zu pumpen. Die Funktion von P-glykoprotein kann sich zwischen verschiedenen Personen unterscheiden. Diese Variabilität kann zum Beispiel durch eingenommene Medikamente, durch Krankheiten, durch Alter oder auch durch genetische Faktoren bedingt sein. Eine solche Variabilität in der Funktion von P-glykoprotein kann dazu führen, dass Arzneistoffe die im Gehirn wirken sollen nicht in ausreichend hoher Menge ins Gehirn gelangen um dort wirksam zu sein, oder auch dass Nebenwirkungen im Gehirn auftreten. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist ein bildgebendes Verfahren, welches dazu verwendet werden kann, um P-glykoprotein im Gehirn des Menschen zu messen. Für PET- Untersuchungen werden kleinste Mengen von radioaktiv markierten Substanzen verabreicht (sogenannte PET-Tracer). Zurzeit verfügbare PET-Tracer sind sehr gute P-glykoprotein- Substrate und zeigen daher nur eine sehr geringe Aufnahme ins Gehirn, was zu einer niedrigen Empfindlichkeit zur Messung von geringen Änderungen in der P-glykoprotein-Funktion im Gehirn führt. Viele Arzneistoffe die im Gehirn wirken sind hingegen lediglich schwache P-glykoprotein- Substrate und zeigen eine wesentlich bessere Aufnahme ins Gehirn. Es ist zurzeit nicht bekannt, inwiefern P-glykoprotein die Verteilung von schwachen P-glykoprotein-Substraten ins Gehirn beeinflusst. Wir vermuten, dass schwache P-glykoprotein-Substrate eine bessere Empfindlichkeit zur Messung der P-glykoprotein-Funktion im Gehirn als zurzeit verfügbare PET- Tracer besitzen. In diesem Projekt wollen wir die Eignung eines neuen PET-Tracers namens [11C]Metoclopramid, der ein schwaches P-glykoprotein-Substrat ist, zur Messung der P- glykoprotein-Funktion im Gehirn untersuchen. Hierfür werden wir PET-Untersuchungen in gesunden ProbandInnen ohne und mit gleichzeitiger Gabe eines zweiten Medikaments das P- glykoprotein hemmt durchführen. Des Weiteren möchten wir untersuchen, ob der neue PET- Tracer empfindlich genug ist, um eine schwache Erniedrigung von P-glykoprotein-Funktion im Gehirn von älteren Menschen zu messen. Die Resultate dieser Studie werden es uns erlauben zu entscheiden, ob der neue PET-Tracer P-glykoprotein-Funktion im menschlichen Gehirn gut messen kann. Außerdem soll unsere Studie zu einem verbesserten Verständnis beitragen, ob P- glykoprotein einen Einfluss auf die Variabilität im Ansprechen auf Therapie und in Nebenwirkungen von Arzneistoffen haben kann, die im Gehirn wirken.

Die Blut-Hirn Schranke verhindert, dass Chemikalien und Arzneistoffe unkontrolliert ins Gehirn gelangen. Ein wichtiger Schutzmechanismus der Blut-Hirn Schranke ist ein aktiver Transporter namens P-glykoprotein (P-gp), der in der Lage ist eine Vielzahl von verschiedenen Arzneistoffen vom Gehirn zurück ins Blut zu pumpen. Die Funktion von P-gp kann sich zwischen verschiedenen Personen unterscheiden. Diese Variabilität kann zum Beispiel durch eingenommene Medikamente, durch Krankheiten, durch Alter oder auch durch genetische Faktoren bedingt sein. Eine solche Variabilität in der Funktion von P-gp kann dazu führen, dass Arzneistoffe die im Gehirn wirken sollen nicht in ausreichend hoher Menge ins Gehirn gelangen um dort wirksam zu sein, oder auch dass Nebenwirkungen im Gehirn auftreten. Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist ein bildgebendes Verfahren, welches dazu verwendet werden kann, um P-gp im Gehirn des Menschen zu messen. Für PET-Untersuchungen werden kleinste Mengen von radioaktiv markierten Substanzen verabreicht (sogenannte PET-Tracer). Zurzeit verfügbare PET-Tracer sind sehr gute P-gp-Substrate und zeigen daher nur eine sehr geringe Aufnahme ins Gehirn, was zu einer niedrigen Empfindlichkeit zur Messung von geringen Änderungen in der P-gp-Funktion im Gehirn führt. Viele Arzneistoffe die im Gehirn wirken sind hingegen lediglich schwache P-gp-Substrate und zeigen eine wesentlich bessere Aufnahme ins Gehirn. Es ist zurzeit nicht bekannt, inwiefern P-gp die Verteilung von schwachen P-gp-Substraten ins Gehirn beeinflusst. Wir vermuten, dass schwache P-gp-Substrate eine bessere Empfindlichkeit zur Messung der P-gp-Funktion im Gehirn als zurzeit verfügbare PET-Tracer besitzen. In diesem Projekt wurde die Eignung eines neuen PET-Tracers namens [11C]Metoclopramid, der ein schwaches P-gp-Substrat ist, zur Messung der P-gp-Funktion im Gehirn untersucht. Hierfür wurden PET-Untersuchungen in gesunden ProbandInnen ohne und mit gleichzeitiger Gabe eines zweiten Medikaments das P-gp hemmt durchgeführt. Des Weiteren wurde untersucht, ob der neue PET-Tracer empfindlich genug ist, um eine schwache Erniedrigung von P-gp-Funktion im Gehirn von älteren Menschen zu messen. Es konnte in diesem Projekt gezeigt werden, dass [11C]Metoclopramid an der Blut-Hirn Schranke des Menschen transportiert wird und ausreichend empfindlich ist um eine altersbedingte P-gp Reduktion im Gehirn zu messen. Die vorliegenden Resultate ebnen den Weg zur weiteren Anwendung von [11C]Metoclopramid als einen PET-Tracer für P-gp im Menschen.