Prävalenz von CMMRD als Differentialdiagnose zu NF1

Konstitutives Mismatch-Reparatur-Defizienz- (CMMRD-)Syndrom ist eine genetische, d.h. erbliche, Krankheit, die bedingt, dass die betroffenen Patienten ein sehr hohes Risiko haben, schon im Kindes- und Jugendalter verschiedene bösartige Tumoren zu entwickeln. Nahezu alle bekannten CMMRD-Patienten erkrankten im Laufe der ersten beiden Lebensjahrzehnte. Da Krebsfrüherkennung die Überlebenschancen dieser Kinder verbessern kann, sollten Krebsfrüherkennungsuntersuchungen bei diesen Kindern frühestmöglich begonnen werden. Die meisten Patienten werden derzeit erst beim Auftreten des ersten bösartigen Tumors als CMMRD-Patienten erkannt. Kinder mit CMMRD-Syndrom zeigen häufig schon vor dem Auftreten des ersten bösartigen Tumors körperliche Zeichen, die einen Hinweis auf diese Diagnose geben können. Das häufigste Zeichen sind mehrere Milchkaffee-farbige Flecken an der Haut, die an eine andere genetische Krankheit erinnern, nämlich die Neurofibromatose Typ 1 (NF1). Die NF1 ist eine wesentlich häufigere Krankheit, die auch zu Entstehung von Tumoren führt. Diese Tumoren sind aber meistens gutartig und für Kinder mit NF1 werden andere, weniger intensive, Früherkennungsprogramme empfohlen. Bei einem Kind mit >5 Milchkaffee-farbigen Flecken wird als Erstes die Verdachtsdiagnose NF1 gestellt. Wenn sich diese Verdachtsdiagnose aber nicht durch den Nachweis einer ursächlichen genetischen Veränderung (NF1- Mutation) bestätigen lässt, so besteht die Möglichkeit, dass dieses Kind CMMRD-Syndrom hat. Derzeit wird daher international unter Fachärzten für Humangenetik und Kinderheilkunde diskutiert, ob bei diesen Kindern routinemäßig auf diese mögliche, aber wahrscheinlich sehr seltene, Differentialdiagnose zu prüfen ist. Die Abklärung hinsichtlich CMMRD-Syndroms bei Kindern ohne einen malignen Tumor kann aber auch zu Problemen führen. Zum Beispiel kann die genetische Untersuchung ein unklares Ergebnis liefern, welches ein CMMRD-Syndrom nicht eindeutig bestätigt, aber ein solches auch nicht ausschließen kann. In diesem Fall würde bei allen Beteiligten große Ungewissheit entstehen, und es wäre nicht klar, ob dieses Kind sehr intensive Krebsfrüherkennungsuntersuchungen, die für das Kind und die Familie außerordentlich belastend sein können, wahrnehmen soll oder nicht. Bei einer Abwägung des Nutzens einer frühzeitigen CMMRD-Diagnose, nämlich die Kinder vor dem Auftreten des ersten Tumors in geeignete Krebsfrüherkennungsprogramme aufzunehmen, gegenüber den sich möglicherweise daraus ergebenden Unsicherheiten, ist es äußerst hilfreich, eine genaue Abschätzung der Häufigkeit der Diagnose CMMRD-Syndrom bei diesen Kindern zu haben. Derzeit gibt es dazu keine verlässlichen Informationen. Daher ist es das Ziel dieses Projektes, genauer abzuschätzen, wie häufig die Differentialdiagnose CMMRD- Syndrom bei Kindern mit (Haut-)Zeichen von NF1, bei denen aber keine NF1 nachweisbar ist, vorliegt. Das ist einerseits wichtig, um den Nutzen der routinemäßigen CMMRD-Syndrom-Abklärung in dieser Situation gegen einen möglichen Schaden durch z.B. unklare Befunde aber auch anderes abwägen zu können. Die Ermittlung der Häufigkeit von CMMRD-Syndrom bei diesen Kindern wird aber auch dringend benötigt, damit Ärzte Kinder und Eltern vor einer möglichen Testung auf CMMRD adäquat aufklären und genetisch beraten können.

Patienten mit konstitutiver Mismatch-Reparatur-Defizienz (CMMRD), einer genetischen/erblichen Krankheit, haben ein sehr hohes Risiko schon im Kindes- und Jugendalter verschiedene bösartige Tumoren zu entwickeln. Da Krebsfrüherkennung die Überlebenschancen dieser Kinder verbessern kann, sollten Krebsfrüherkennungsuntersuchungen bei diesen Kindern frühestmöglich begonnen werden. Die meisten CMMRD-Patienten werden derzeit aber erst beim Auftreten des ersten bösartigen Tumors als solche erkannt. Kinder mit CMMRD-Syndrom zeigen häufig schon vor dem Auftreten des ersten bösartigen Tumors körperliche Zeichen, die einen Hinweis auf diese Diagnose geben können. Das häufigste Zeichen sind mehrere Milchkaffee-farbige Flecken an der Haut, die an eine andere genetische Krankheit erinnern, nämlich an Neurofibromatose Typ 1 (NF1). NF1 ist wesentlich häufigere als CMMRD und führt auch zu Entstehung von Tumoren. Diese Tumoren sind aber meistens gutartig und für Kinder mit NF1 werden andere, weniger intensive, Früherkennungsprogramme empfohlen. Bei einem Kind mit >5 Milchkaffee-farbigen Flecken wird als Erstes die Verdachtsdiagnose NF1 gestellt. Wenn sich diese aber nicht durch den Nachweis einer ursächlichen genetischen Veränderung (NF1-Mutation) bestätigen lässt, so besteht die Möglichkeit, dass dieses Kind CMMRD hat. Derzeit wird daher international unter Fachärzten für Humangenetik und Kinderheilkunde diskutiert, ob diese Kinder routinemäßig auf das Vorliegen dieser möglichen, aber wahrscheinlich sehr seltene, Differentialdiagnose untersucht werden sollten. Die Abklärung hinsichtlich CMMRD bei diesen Kindern ohne einen malignen Tumor birgt aber auch Risiken. Zum Beispiel kann die genetische Untersuchung ein unklares Ergebnis liefern, so dass eine CMMRD weder eindeutig bestätigt noch ausgeschlossen werden kann. In diesem Fall würde bei allen Beteiligten große Ungewissheit entstehen, und es wäre nicht klar, ob dieses Kind sehr intensive Krebsfrüherkennungsuntersuchungen, die außerordentlich belastend sein können, wahrnehmen soll oder nicht. Bei einer Abwägung des Nutzens einer frühzeitigen CMMRD-Diagnose, nämlich die Kinder vor dem Auftreten des ersten Tumors in geeignete Krebsfrüherkennungsprogramme aufzunehmen, gegenüber den sich möglicherweise daraus ergebenden Unsicherheiten, ist es äußerst hilfreich, eine genaue Abschätzung der Häufigkeit der Diagnose CMMRD-Syndrom bei diesen Kindern zu haben. Daher war es das Haupziel dieses Projektes, genauer abzuschätzen, wie häufig die Differentialdiagnose CMMRD bei Kindern mit Zeichen von NF1, bei denen aber keine NF1 bestätigt werden kann, vorliegt. Um diese Information zu erhalten, haben wir über 700 DNA-Proben von solchen Kindern in anonymisierter Form auf das Vorliegen eines CMMRD untersucht und konnten so zeigen, dass nur 0,41% (3/735) dieser Kinder CMMRD haben. Diese Information ist einerseits wichtig, da nun Ärzte Kinder und deren Eltern vor einer möglichen Testung auf CMMRD adäquat aufklären und genetisch beraten können. Andererseits bestätigt dieses Ergebnis theoretische Überlegungen auf denen Konsensus-Richtlinien beruhen, welche dieser Kinder auf CMMRD untersucht werden sollten. In zukünftigen Forschungsprojekten sollte nun geklärt werden, ob die vorgeschlagenen Kriterien, welche diese Kinder erfüllen sollten, um auf CMMRD untersucht zu werden auch wirklich dazu führen, dass die richtigen Kinder untersucht werden.