Die Rolle von Leptin in der Regulation des hepatischen Lipid

Inhalt: Die nicht-alkoholische Fettleber ist eine klassische Wohlstandserkrankung und häufige Leberpathologie die mit dem Auftreten von Stoffwechselstörungen wie Typ 2 Diabetes und Adipositas assoziiert ist. Ein Ungleichgewicht zwischen erhöhter Fettsäureproduktion bzw. Aufnahme und zu geringem Fettsäureexport aus der Leber ist ein wesentlicher Faktor in der Entstehung der Fettleber. Das Hormon Leptin, ein Botenstoff der ausschließlich im Fettgewebe gebildet und von dort aus in die Blutzirkulation abgegeben wird, ist ein wichtiger Faktor in der Steuerung des Leberfettgehaltes. Patienten, die an Lipodystrophie leiden, können auf Grund eines genetischen Defektes kein oder nur unzureichend Fettgewebe aufbauen und somit auch kein Leptin produzieren. Sie entwickeln häufig eine ausgeprägte Fettleber und leiden an Diabetes. Diese Folgeerscheinungen können durch Hormonersatztherapie mittels regelmäßiger Leptingabe behandelt werden, dennoch ist der Mechanismus durch den Leptin den Leberfettgehalt senkt unerforscht. Wir konnten in früheren Experimenten an Nagern zeigen, dass Leptin hauptsächlich über das Gehirn bzw. das zentrale Nervensystem wirkt und neben den bekannten appetitzügelnden Wirkungen auch über eine Aktivierung des autonomen Nervensystems den Fettstoffwechsel in der Leber positiv beeinflussen kann. Hypothese: Der Zweck dieser Studie ist es festzustellen, ob Leptin auch beim Menschen zu einer Steigerung des Fettexports aus der Leber führt und dadurch den Leberfettgehalt senkt. Methoden: Wir testen deshalb in dieser Studie die Auswirkungen einer einmaligen Gabe von Leptin auf den Leber-Fettgehalt und die Fettexportrate beim Menschen mittels einer Kombination aus einer nicht-strahlenbelastenden Magnetresonanz-Spektroskopie und einer anschließenden durchgeführten Infusionsstudie zur Ermittlung der Leber-Fettexportrate. Es werden gesunde Probanden, Patienten mit Lipodystrophie und Patienten nach einer Lebertransplantation untersucht. Letzteres ist ein Untersuchungsmodel bei dem das Gehirn nicht über das autonome Nervensystem mit der Leber kommunizieren kann, da diese durch die Transplantation nicht mehr über Nervenbahnen mit dem Gehirn verbunden ist. Es kann somit zusätzlich überprüft werden ob die Wirkung von Leptin auf den Leberstoffwechsel tatsächlich über ein Signal vom Gehirn an die Leber vermittelt wird. Besonderheit bzw. klinischer Nutzen: Die Studie wurde designt um einen möglichst umfassenden Überblick der Leptinwirkung auf den menschlichen Fettstoffwechsel zu liefern. Von den Erkenntnissen dieser Untersuchungen und der besseren Charakterisierung der Wirkung von Leptin auf den menschlichen Fettstoffwechsel profitieren nicht nur Patienten mit der seltenen Erkrankung Lipodystrophie, sondern auch Patienten mit der weittaus häufigeren nicht-alkoholischer Fettleber, da durch die Ergebnisse neue innovative Therapieansätze in der Behandlung der Fettlebererkrankung, für die es noch keine klinisch wirksame Therapie gibt, gefunden werden könnten.

Die Fettleber ist eine klassische Wohlstandserkrankung und die häufigste Lebererkrankung überhaupt. Sie ist stark mit dem Auftreten von Adipositas und Typ 2 Diabetes assoziiert und repräsentiert das metabolische Syndrom der Leber. Ein wesentlicher Entstehungsfaktor der Fettleber ist, wenn ein Ungleichgewicht zwischen erhöhter Fettproduktion bzw. Aufnahme bei gleichzeitig zu geringem Fettexport aus der Leber vorherrscht. Das Hormon Leptin, ein Botenstoff der ausschließlich im Fettgewebe von Fettzellen gebildet und von dort aus proportional zur Fettmasse in die Blutzirkulation abgegeben wird, ist ein wichtiger Faktor in der Steuerung des Leberfettgehaltes. Patient*innen, die an Lipodystrophie leiden, können auf Grund eines genetischen Defektes kein oder nur unzureichend Fettgewebe aufbauen und somit auch kein bzw. nur wenig Leptin produzieren. Sie entwickeln häufig eine ausgeprägte Fettleber und leiden an Typ 2 Diabetes. Diese Folgeerscheinungen können durch eine Hormonersatztherapie mittels regelmäßiger Gabe eines künstlich hergestellten Leptins unter die Haut behandelt werden, dennoch ist der Mechanismus durch den Leptin den Leberfettgehalt senkt noch unerforscht. Wir konnten in früheren Experimenten an Nagern zeigen, dass Leptin hauptsächlich über das Gehirn bzw. das zentrale Nervensystem wirkt und neben den bekannten appetitzügelnden Wirkungen auch über eine Aktivierung des autonomen Nervensystems insbesondere dem Vagusnerv den Fettstoffwechsel in der Leber durch erhöhten Fettexport positiv beeinflussen kann (FWF Projekt P26766). Ziel dieses Projektes war es nun die von der Nahrungsaufnahme unabhängigen Effekte von Leptin auf den Leberfettstoffwechsel des Menschen zu entschlüsseln und zu testeten ob ein vergleichbarer Mechanismus den Leberfettstoffwechsel auch beim Menschen reguliert. Es zeigte sich, dass eine einmalige Leptin-Injektion Fett aus der Leber gesunder, normalgewichtiger Männer mobilisierte und den Leberfettgehalt senkte. Ein ähnlicher Effekt trat auch nach Stimulation des autonomen Nervensystems durch Scheinessen, einem natürlichen Vagusstimulus, auf. Hingegen verlor Leptin bei lebertransplantierten Patient:innen, deren Leber durch die Transplantation nicht mehr mit dem Gehirn verbunden ist, seine Wirkung auf die Fettmobilisierung aus der Leber. Diese einer Fettleber entgegenwirkenden Effekte konnten auch in Patient*innen mit Lipodystrophie mit niedrigem Leptinspiegel bestätigt werden, wobei sich hier der positive Effekt einer Leptin Injektion auf den Fettexport aus der Leber noch verstärkte. Zusammengefasst legen unsere Studien nahe, dass Leptin auch beim Menschen den Leberfettgehalt über das Gehirn und das autonome Nervensystem reguliert und dass Leptin, ähnlich zu vorherigen Beobachtungen im Tiermodell, auch beim Menschen die Freisetzung von Lipiden aus der Leber stimuliert und damit das Leberfett über das zentrale Nervensystem und den Nervus vagus senkt. Es ist daher davon auszugehen, dass Leptin die Entwicklung einer Fettleber unabhängig von seiner Appetit-hemmenden Wirkung verhindern kann und über das Gehirn und das autonome Nervensystem den Leberfettstoffwechsel beeinflusst. Dadurch könnten sich in Zukunft neue Therapiemöglichkeiten im zentralen Nervensystem zur Verhinderung der Volkskrankheit Fettleber eröffnen.