Morphometrische Korrelate und Prädiktoren von Gang-/Gleichgewichtsstörungen bei MP

Der Morbus Parkinson (MP) wird oft, entsprechend seiner vorherrschenden motorischen Ausprägung, in Tremor- dominante und akinetisch-rigide Subtypen unterteilt. In letzter Zeit erweckte ein motorisches Phänotyp, gekennzeichnet durch posturale Instabilität und Gangstörung (postural instability and gait disorder, PIGD Subtyp), zunehmend klinisches Interesse, insbesondere durch die Assoziation mit einer schnelleren Krankheitsprogression sowie einer früheren kognitiven Beeinträchtigung. Als Ursache dafür wird eine ausgedehntere Neurodegeneration in Hirnstammstrukturen einschließlich Substantia Nigra, extranigralen Kernen wie den Locus Coeruleus und pedunculopontine Kernen sowie kortikalen und subkortikalen Strukturen mit Beeinträchtigung striato-frontaler Verbindungen, vermutet. Allerdings sind die zugrundeliegenden spezifischen pathologischen Muster der Neurodegeneration welche für Gang- und Gleichgewichtsstörungen bei Morbus Parkinson verantwortlich sein könnten, noch nicht vollständig verstanden. In diesem Projekt wird eine multimodale MRT zur in vivo- Charakterisierung verschiedener Gewebspathologien angewandt, wobei mittels T1-gewichteter MRT Atrophien im gesamten Gehirn, mittels MR Relaxometrie Eisenablagerungen und mittels diffusionsgewichteter Bildgebung mikrostrukturelle Störungen erfasst werden sollen, um i) Veränderungen bei Parkinsonpatienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen zu identifizieren ii) eine Unterscheidung zwischen Parkinsonpatienten und gesunden Kontrollen zu ermöglichen iii) spezifische Veränderungen bei Parkinsonpatienten mit dem PIGD-Subtyp im Vergleich zu Patienten ohne posturale Instabilität und Gangstörung zu erfassen und iv) eine mögliche Progression in den verschiedenen MRT Modalitäten bei MP und dem PIGD-Subtyp zu bestimmen. Eine weitere Möglichkeit neurodegenerative Prozesse quantitativ zu erfassen ergibt sich aus der funktionellen MRT, dabei können im Ruhezustand von der Blut-Oxygenierung abhängige Signale (BOLD) aufgezeichnet werden. Über die spontane Oszillation der BOLD Signale, welche vermutlich neuronale Aktivität reflektieren, sollen Rückschlüsse über neuronale Konnektivität und neuronale Netzwerke gezogen werden. In unserer Studie werden wir 80 MP Patienten und 20 gesunde alters- und geschlechts-gematchte Kontrollen prospektiv untersuchen. Alle Teilnehmer werden einer detaillierten, standardisierten klinischen Untersuchung, inklusive einer Erfassung von Gang- und Gleichgewichtsfunktionen sowie einer MRT Untersuchung mit einem standardisierten Protokolls unterzogen. Das MR Protokoll beinhaltet coronale MPRAGE 3D Sequenzen, transversale Turbo-Spin-Echo PD/T2 Sequenzen, coronale TIRM Sequenzen mit dark-fluid Präparation, transversale EPI Sequenzen mit Diffusionsgradienten in 12 Richtungen, transversale Multi-Echo Gradienten-Echo Sequenzen und coronale MPRAGE Sequenzen nach Kontrastmittel Gabe. Nach 12 Monaten erfolgt eine Wiederholung der klinischen Untersuchung sowie des MRT Protokolls.

Der Morbus Parkinson (MP) wird oft, entsprechend seiner vorherrschenden motorischen Ausprägung, in Tremor-dominante und akinetisch-rigide Subtypen unterteilt. In letzter Zeit erweckte ein motorischer Phänotyp, gekennzeichnet durch Gleichgewichtsstörungen und Gangstörung (sogenannt: postural instability and gait disorder, PIGD-Subtyp), zunehmend klinisches Interesse, insbesondere durch die Assoziation mit einer schnelleren Krankheitsprogression sowie einer früheren kognitiven Beeinträchtigung. Als Ursache dafür wird eine ausgedehntere Neurodegeneration vermutet. Allerdings sind die zugrundeliegenden spezifischen pathologischen Muster der Neurodegeneration welche für Gang- und Gleichgewichtsstörungen bei MP verantwortlich sein könnten, noch nicht vollständig verstanden. In diesem Forschungsprojekt haben wir eine 3.0 Tesla Hochfeld-Magnetresonanztomographie (MRT) zur in vivo-Charakterisierung verschiedener Gewebspathologien angewandt, um Veränderungen bei Parkinson-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen zu identifizieren, um spezifische Veränderungen bei Parkinson-Patienten mit dem PIGD-Subtyp im Vergleich zu jenen ohne PIGD Symptome zu erfassen, und um eine mögliche Progression in den verschiedenen MRT Modalitäten zu bestimmen. Dazu wurden folgende MRT-Sequenzen bei ungefähr 100 Parkinson-Patienten und 40 gesunden Kontrollen angewendet: T1-gewichtete Volumenmessung (d.h. Volumetrie) zur Bestimmung von Gewebsminderung im Gehirn, Eisen-gewichtete Sequenzen zur Bestimmung von Eisenablagerungen, diffusionsgewichtete Bildgebung zur Erfassung von mikrostrukturellen Störungen sowie während des Ruhezustandes (resting state) durchgeführte funktionelle Magnetresonanztomographie (resting state functional MRI, rs-fMRI) zur Bestimmung von unterschiedlichen Netzwerken im Gehirn (d.h. funktionelle Konnektivität). Daneben haben wir zahlreiche klinische Tests, Skalen und Fragebögen angewendet, um die Patienten mit MP besser zu charakterisieren. Das Forschungsprojekt ergab, dass Parkinson-Patienten mit dem PIGD-Subtyp trotz gleichen Alters und Krankheitsdauer im Vergleich zu jenen ohne PIGD Symptome schwerer behindert und in stärkerem Ausmaß in der Lebensqualität beeinträchtigt waren. Mittels einer speziellen eisengewichteten Sequenz, der sogenannten Suszeptibilität-gewichteten MRI (SWI), konnten wir bei Patienten mit degenerativen Parkinsonsyndromen inklusive Patienten mit MP das Fehlen der dorsolateralen nigralen Hyperintensät (DNH) im dorsolateralen Bereich der ansonsten hypointensen pars compacta der Substantia nigra zeigen. Dadurch konnten wir hervorragend zwischen gesunden Kontrollen und Patienten mit MP diskriminieren. Daneben gelang es uns nachzuweisen, dass dieses DNH auch bei zwei Drittel der Patienten mit idiopathischer REM Schlaf-Verhaltensstörung, einem Vorboten für den MP, fehlt, wodurch dieses Zeichen womöglich hilfreich für die Frühdiagnose des MP in seinen Vorstadien sein könnte. Die objektive voxel-basierte Auswertung der strukturellen Sequenzen (d.h. Volumetrie, Eisen-gewichtete Sequenzen und DWI) ergab eine cerebelläre Gewebsminderung bei Patienten mit MP im Vergleich zu den Kontrollen, während sich zwischen den Parkinson-Patienten mit dem PIGD Subtyp und jenen mit dem TD Subtyp keine Veränderungen bei den strukturellen Sequenzen ergab. Interessanterweise ergab die Auswertung der rs-fMRI Bilder, dass mehrere Netzwerke bei den Parkinsonpatienten im Vergleich zu den gesunden Kontrollen verändert waren und dass das Ausmaß der veränderten Netzwerke über die Zeit zunahm. Das am meisten zwischen den Parkinson-Patienten mit dem PIGD-Subtyp und denen mit dem TD-Subtyp unterscheidende Netzwerk war das Salienz Netzwerk (welches für die Steuerung der Aufmerksamkeit auf äußere und innere, d.h. emotionale und körperliche Reizen beteiligt zu sein scheint). Veränderte Vernetzungen zwischen dem Salienz Netzwerk einerseits und den somatomotorischen und visuellen Netzwerken andererseits, könnten mit der unterschiedlichen Symptomausprägung motorischer Symptome bei den Parkinson-Patienten mit dem PIGD- und dem TD-Subtyp assoziiert sein. Zusammenfassend sollen unsere Ergebnisse aus diesem Projekt die Rolle neuer MRT Marker für die Diagnose und Progression des MP festigen.