Synthese von Tracervorstufen zur Abbildung der Tumorhypoxie

Tumorbereiche mit Hypoxie widersetzen sich erfolgreich einer Chemo- und Strahlentherapie. Dadurch kommt es nach einer Behandlung oft wieder zur Neubildung von Tumoren. Diese ließen sich durch eine erhöhte Strahlendosis verhindern, wenn sich die Areale mit Sauerstoffmangel lokalisieren ließen. Der Projektantrag beschreibt verbesserte Darstellungsverfahren für bekannte bzw. die Synthese neuer Precursor, die durch Markierung mit [ 18F]Fluor (bzw. einem Iodisotop) Tracer liefern, die in Kombination mit PET die Bestimmung solcher Areale erlauben. Die wichtigste Vorstufe ist ein Nucleosid des 2-Nitroimidazols, das Arabinose als Kohlenhydrat enthält. Das Projekt hat drei Schwerpunkte: a) Es wird eine Methode für die Glykosidierung entwickelt, die ohne die bisher verwendeten Schwermetallsalze, insbesondere Quecksilberyanid, auskommt, um eine geschützte D-Pentose bzw. D-Hexose mit einem silylierten 2- Nitroimidazol zu verknüpfen. Es wird untersucht, ob die Vorbrüggen-Methode zu einer Alternative der metallkatalysierten Verknüpfung entwickelt werden kann. Dies ist besonders dann von Interesse, wenn solche Tracer in der Humanmedizin eingesetzt werden sollen. b) Mit der neu entwickelten Methode soll die Synthese der bekannten Arabinose-Precursor verbessert und die Synthese neuer, die sich von den Anomeren der D-Ribose, D-2-Deoxyribose und der D-Galactose ableiten, durchgeführt werden. Darüber hinaus sollen erstmals Precursor präpariert werden, die durch aktiven Transport (Nucleosidtransporter) in den hypoxischen Zellen angereichert werden könnten. Zu diesem Zweck werden 2- Nitroimidazolnucleoside mit einer freien Hydroxylgruppe am C-5 vorgeschlagen, die das radioaktive Isotop am C- 2- bzw. C-3 oder aber in einer Methylgruppe am C-5 einer D-Pentose besitzen. Die Hydroxylgruppe am C-5 wäre dann frei und könnte phosphoryliert werden (metabolic trapping). Die kalten Standards aller Tracer für die HPLC werden ebenfalls hergestellt. c) Es wird ein ganz neuer Precursor auf Aminosäurebasis synthetisiert, um eventuell einen der zahlreichen Aminosäuretransporter für die Anreicherung des entsprechenden Tracers auszunützen. Die hergestellten Substanzen werden am ARC Seiberdorf (Dr. Angelberger, Leiter der Abteilung Radiopharmaka) und am Universitätsklinikum Tübingen (Prof. Dr. Machulla, Leiter des interdisziplinären PET-Zentrums) zuerst im Tier und bei positivem Verlauf der Versuche in der Folge am Menschen getestet. Erst dann kann über die therapeutische Anwendung entschieden werden Unterstützungsschreiben dieser Herren liegen bei.

Tumorbereiche mit Hypoxie widersetzen sich erfolgreich einer Chemo- und Strahlentherapie. Dadurch kommt es nach einer Behandlung oft wieder zur Neubildung von Tumoren. Diese ließen sich durch eine erhöhte Strahlendosis verhindern, wenn sich die Areale mit Sauerstoffmangel lokalisieren ließen. Der Projektantrag beschreibt verbesserte Darstellungsverfahren für bekannte bzw. die Synthese neuer Precursor, die durch Markierung mit [ 18F]Fluor (bzw. einem Iodisotop) Tracer liefern, die in Kombination mit PET die Bestimmung solcher Areale erlauben. Die wichtigste Vorstufe ist ein Nucleosid des 2-Nitroimidazols, das Arabinose als Kohlenhydrat enthält. Das Projekt hat drei Schwerpunkte: 1. Es wird eine Methode für die Glykosidierung entwickelt, die ohne die bisher verwendeten Schwermetallsalze, insbesondere Quecksilberyanid, auskommt, um eine geschützte D-Pentose bzw. D-Hexose mit einem silylierten 2-Nitroimidazol zu verknüpfen. Es wird untersucht, ob die Vorbrüggen-Methode zu einer Alternative der metallkatalysierten Verknüpfung entwickelt werden kann. Dies ist besonders dann von Interesse, wenn solche Tracer in der Humanmedizin eingesetzt werden sollen. 2. Mit der neu entwickelten Methode soll die Synthese der bekannten Arabinose-Precursor verbessert und die Synthese neuer, die sich von den Anomeren der D-Ribose, D-2-Deoxyribose und der D-Galactose ableiten, durchgeführt werden. Darüber hinaus sollen erstmals Precursor präpariert werden, die durch aktiven Transport (Nucleosidtransporter) in den hypoxischen Zellen angereichert werden könnten. Zu diesem Zweck werden 2-Nitroimidazolnucleoside mit einer freien Hydroxylgruppe am C-5` vorgeschlagen, die das radioaktive Isotop am C-2`- bzw. C-3` oder aber in einer Methylgruppe am C-5` einer D-Pentose besitzen. Die Hydroxylgruppe am C-5` wäre dann frei und könnte phosphoryliert werden (metabolic trapping). Die kalten Standards aller Tracer für die HPLC werden ebenfalls hergestellt. 3. Es wird ein ganz neuer Precursor auf Aminosäurebasis synthetisiert, um eventuell einen der zahlreichen Aminosäuretransporter für die Anreicherung des entsprechenden Tracers auszunützen. Die hergestellten Substanzen werden am ARC Seiberdorf (Dr. Angelberger, Leiter der Abteilung Radiopharmaka) und am Universitätsklinikum Tübingen (Prof. Dr. Machulla, Leiter des interdisziplinären PET-Zentrums) zuerst im Tier und bei positivem Verlauf der Versuche in der Folge am Menschen getestet. Erst dann kann über die therapeutische Anwendung entschieden werden Unterstützungsschreiben dieser Herren liegen bei.