Neue Platin-Verbindungen für die Krebstherapie

Cisplatin wird im Rahmen von Kombinationschemotherapien heute erfolgreich in der systemischen Behandlung von verschiedenen Karzinomen eingesetzt. Seine Anwendung in der Onkologie wird allerdings durch ungewollte Nebenwirkungen wie Nephrotoxizität sowie durch Resistenzphänomene stark eingeschränkt. So weist eine große Anzahl von Tumoren eine per-se bestehende, "intrinsische" Unempfindlichkeit gegen Cisplatin auf. Aber auch jene Tumortypen, die anfangs auf die Platin-Chemotherapie ansprechen, können therapieresistente Rezidive oder Metastasen während der Behandlung entwickeln. Um Nebenwirkungen zu vermindern und Resistenzentwicklungen zu vermeiden, wurden in den letzten Jahrzehnten verschiedenste Platin-Verbindungen synthetisiert. Nur wenige dieser Substanzen wurden bisher für die klinische Anwendung zugelassen. Eines dieser Medikamente ist Oxaliplatin, welches auch in manchen cisplatinresistenten Tumoren wirkt. Da auch Oxaliplatin Resistenzen hervorrufen kann, wurde in den letzten Jahren am Institut für Anorganische Chemie der Universität Wien nach neuen platinhältigen Verbindungen, mit verbesserter Aktivität, erhöhter Anreicherung/Aktivierung im malignen Gewebe und reduzierten Nebenwirkungen gesucht. Das vorgelegte Projekt wird am Institut für Krebsforschung, Universitätsklinik für Innere Medizin I, der Medizinischen Universität Wien, in enger Kooperation mit dem Institut für Anorganische Chemie durchgeführt. Ziel ist die Weiterentwicklung zweier vielversprechender Strategien zur Entwicklung verbesserter experimenteller Platin-Verbindungen. Dazu werden zellbiologische Untersuchungen und Xenotransplantation-Versuche mit immunsupprimierten Mäusen (SCID) durchgeführt. Einerseits sollen aus einem Pool von Oxaliplatinanaloga (mit Substitutenten am Cyclohexanring) fünf "Lead-Substanzen" untersucht werden. Andererseits wurde eine Reihe von pH-sensitiven Bis(aminoalcoholato)platinum(II)-Verbindungen mit geschlossenen Ringstrukturen synthetisiert. Bei neutralem pH haben diese Substanzen eine geringe Zytotoxizität, wohingegen im sauren, hypoxischen Milieu eines Tumorknotens die Substanzen in einem geöffneten, aktivierten Zustand vorliegen. In diesem Fall werden die sechs interessantesten Kandidaten im Projekt untersucht. Für beide Substanzklassen werden zytotoxische/zytostatische Wirkungen in verschiedensten Karzinom-Zelllinien und Primärkulturen, die als Zellbank am Institut für Krebsforschung vorhanden sind, analysiert. Weiters sollen die der zytotoxischen/zytostatischen Aktivität zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen, sowie der Einfluss von intrinsischen und erworbenen Resistenzmechanismen ermittelt werden. Zusätzlich wird von den erfolgversprechendsten Substanzen die krebshemmende Aktivität in Tumorxenograft-Anaysen untersucht. Die generierten Daten sollten ermöglichen, den Wert von pH-sensitiven Platinverbindungen und Oxaliplatinanaloga in der Karzinomtherapie abzuschätzen und die interessantesten Komplexe zu selektieren. Darüber hinaus sollten die Informationen in Bezug auf den Einfluss von Resistenzmechanismen die klinische Weiterentwicklung der untersuchten Substanzen fördern und eine Vorhersage geeigneter Tumortypen/Patientengruppen für die klinische Verwendung ermöglichen.

Der Kampf gegen den Krebs ist eine der größten Herausforderungen der modernen Medizin. Die Chemotherapie ist dabei eine Hauptsäule und sehr wirksam vor allem in Kombination mit modernen gezielten Krebstherapeutika. Leider beeinträchtigen schwere Nebenwirkungen und die Entwicklung von Resistenzmechanismen in vielen Fällen die Heilung des Patienten. Auch die häufig angewendeten Platinverbindungen Cisplatin und Oxaliplatin sind von diesen Limitierungen betroffen. Ziel des abgeschlossenen Projekts war es daher, neue Platinverbindungen mit verringerten Nebenwirkungen und weniger Anfälligkeit auf Resistenzmechanismen zu entwickeln, und somit eine verbesserte Therapiemöglichkeit zu gewährleisten. In enger Kooperation von Zell- und Molekularbiologen und anorganischen Chemikern haben wir vier Strategien zur Verbesserung von Platinverbindungen als Krebstherapeutika gewählt. Davon haben drei erfolgreich zu neuen Verbindungsklassen mit verbessertem therapeutischem Fenster geführt, die gegenwärtig für eine klinische Anwendung vorbereitet werden. 1) Es wurden Oxaliplatin-Derivative mit nur einer zusätzlichen Methylgruppe im Zyklohexan-Ring synthetisiert. Diese relativ kleine Änderung führte zu einer besseren Verträglichkeit und zu einer verringerten Neurotoxizität, die sich z.B. durch verminderte Kälte-Überempfindlichkeit zeigt. Als Grund konnten wir eine verbesserte Anreicherung im Tumor und eine verringerte Akkumulation im Nervengewebe nachweisen. 2) Hier wurde eine sogenannte Prodrug-Strategie gewählt, also die Herstellung einer inaktiven, nicht-toxischen Vorstufe von Oxaliplatin, die erst im Tumorgewebe aktiviert wird. Dazu wurde ein inaktives Platinum(IV) Analog von Oxaliplatin an eine Maleimid-Gruppe gekoppelt. Über das Maleimid bindet die Substanz im Blut sofort an Serumproteine. Somit ist diese Substanz über zwei Mechanismen inaktiviert und nicht-toxisch. Aufgrund der geschädigten Gefäße des Tumorgewebes reichern nun Bluteiweiße wie Albumin und somit auch das gebundene, inaktive Chemotherapeutikum im Tumor an. Infolge des Sauerstoffmangels herrscht im Tumor ein reduktiven Milieu. Dadurch oder sogar erst in den Tumorzellen wird Platinum(IV) reduziert und lokal Oxaliplatin freigesetzt. 3) Hier wurden ebenfalls inerte, asymmetrische Platin(IV) Prodrugs entwickelt, die über Ethylenglykol-Gruppen in den axialen Liganden für eine optimale Akkumulation und orale Applikation optimiert wurden. 4) In diesem Teil des Projekts wurden inaktive Ringschlussverbindungen (2-Aminoalcoholatoplatinum(II)) hergestellt, die pH-sensitiv im sauren Milieu des Tumors aktiviert werden sollten. Zwar konnte die Aktivierung durch leichtes Ansäuern deutlich bewiesen werden, es zeigte sich aber keine verbessert Aktivität in einem soliden Tumormodell. Zusammenfassend wurden in diesem Projekt über verschiedenen Strategien erfolgreich neue, experimentelle Platinverbindungen für die Krebstherapie mit verbesserter Wirksamkeit und reduzierten Nebenwirkungen entwickelt. Mehrere dieser Substanzen sind in (prä)klinischer Entwicklung für eine verbesserte systemische Krebstherapie.