Darmflora und die Tumorhäufigkeit von p53-defizienten Mäusen

Während Tierversuchseinrichtungen von Forschungsanstalten danach streben immer sauberere und mikrobiologisch kontrolliertere Bedingungen anzubieten, beobachten immer mehr Wissenschafter verringerte Tumorraten und längere Latenzzeiten in ihren transgenen, zu spontaner Tumorentwicklung neigenden Mäusestämmen. Gleichzeitig kann eine Verringerung der intestinalen, mikrobiologischen Vielfalt beobachtet werden. Eine kausale Verbindung zwischen verringerter Vielfalt der intestinalen Mikroflora und verringerten Tumorraten ist noch nicht experimentell bewiesen. Falls nachgewiesen, kann sie jedoch nicht mit einer Elimination von pathogenen Keimen erklärt werden, da die ursprünglichen Bedingungen bereits als pathogen-frei anzusehen sind. Vielmehr ist es vorstellbar, dass dies ein indirekter Effekt ist, bei dem manche Keime eine stärkere Immunantwort auslösen als andere und die damit verbundene Freisetzung von Sauerstoff-Radikalen sich nachteilig auswirkt. In jedem Fall würde eine Bestätigung eines Zusammenhanges zwischen intestinaler Mikroflora-Vielfalt und Tumorraten generelle Folgen für unser Verständnis der Lymphom- und Darmkrebsenstehung haben. Wir beabsichtigen einen solchen moeglichen Zusammenhang, durch die Untersuchung von Tumorraten, DNA-Schäden, Zellproliferation, Apoptosis und Lymphozyten-entwicklung in p53 defizienten und unter unterschiedlichen Bedingungen gehaltenen Mäusen, zu untersuchen. Das Tumorsuppressor-Gen p53 ist für die zelluläre Antwort auf Schäden und Stresssituationen von zentraler Bedeutung indem es bei Stress aktiviert wird und Zellzyklusarrest und Apoptosis entsprechend reguliert. Die Hälfte oder mehr aller untersuchten menschlichen Tumore weisen Mutationen im p53-Gen auf. Bei Darmkrebs sind es sogar 75% aller Tumore, die p53 Mutationen aufweisen. P53 defiziente Mäuse sind lebensfähig und entwickeln sich normal. Sie entwickeln jedoch in hohem Maße und frühzeitig Krebs. Am häufigsten entwickeln sie Lymphomas, Sarkomas und Osteosarkoma. P53 (+/-) heterozygote Mäuse sind ein von mehreren Aufsichtsbehörden akzeptiertes, alternatives Modell für Karzinogenitätsstudien. P53 defiziente Mäuse sind daher ausgezeichnet geeignet, um einen möglichen Zusammenhang zwischen intestinaler mikrobiologischer Vielfalt und spontaner Krebsentstehung zu untersuchen. Unser Versuchsplan ist eine gründliche Untersuchung der Effekte der intestinalen Flora auf genetische Stabilität durch Ermittlung der DNA-Deletionsraten in vivo, der Unterschiede in Zellteilung, Zellzyklus, T-Zell Reifung und Apoptosis in Lymphgewebe. Wir beabsichtigen Mäuse mit konventioneller und stark eingeschränkter (nur 4 Spezies) Mikroflora (LF) zu vergleichen. Zusätzlich wird eine LF-Gruppe mit Natrium Dextransulphat sensibilisiert. Ein kausaler Zusammenhang zwischen intestinaler, mikrobialer Vielfalt und Tumorraten würde wenn bestätigt unser allgemeines Verständnis der Lymphoma- und Darmkrebsentstehung beeinflussen Ausserdem würde es einen weiteren wichtigen Gesundheitsaspekt im Verhältnis Mikroflora und Wirt aufzeigen.