Modulation spannungsaktivierter K+-kanäle durch Ru-Komplexe

Viele biologische Funktionen werden durch dasZellmembranpotential (äußeres und inneres Spannungsverhältnis) reguliert. Dieses Membranpotential wird unter anderem durch Kaliumhaltige Ionenkanäle reguliert. Seit kurzem ist bekannt, dass eine bestimmte Klasse von Verbindungen, welche ein Rutheniummetallatom im Zentrum haben, nach der Anregung mit Licht diese Kaliumkanäle und damit das Membranpotential beeinflussen können. Dieser Forschungsplan wird im Rahmen des neuen chemisch-basierten Ansatzes in Optogenetik entwickelt. Ziel dieses Projektes ist es zu verstehen, wie diese photoaktivierbaren Rutheniumverbindungen das Öffnen bzw. Schließen der Kaliumkanäle beeinflussen. Mittels theoretischer Untersuchungen sollen erstmals folgende Fragestellungen beantwortet werden: i) Wie dringen diese Substanzen in die Zellmembran ein, ii) welche photo- bzw. elektrochemischen Eigenschaften haben diese in die Zellmembran eingebetteten Substanzen, iii) wie schaut der molekulare Mechanismus des Ladungstransfers, welcher das Membranpotential ändert, aus. Bei der Simulation kommen moderne Rechenmethoden zum Einsatz und die theoretischen Vorhersagen werden durch spektroskopische Untersuchungen validiert. Die Resultate dieses multidisziplinären Ansatzes werden nicht nur aufgrund ihrer biologischen Relevanz eine große Bedeutung haben, sie helfen auch das Methodenarsenal der gastgebenden Forschergruppe zu erweitern. Der Vorgang des Eindringens der Rutheniumverbindung in die Zellmembran wird dabei mit Methoden der klassischen Moleküldynamik simuliert. Stabile Konformationen der in die Membran eingebetteten photoaktiven Substanz werden anschließend durch Methoden, welche klassische und quantenmechanischeVerfahrenkombinieren,genaueruntersucht. Insbesonderedie Dichtefunktionaltheorie soll dabei zur Beschreibung der elektronisch angeregten Zustände der Metallverbindung zum Einsatz kommen. Schließlich werden erst vor kurzem entwickelte Moleküldynamikmethoden verwendet, um die Konformationsänderungen der Ionenkanäle auf einer Mikrosekundenzeitskala zu simulieren. Alle Rechnungen werden auf den Clustern der Arbeitsgruppe von Prof. Leticia Gonzlez (Universität Wien) beziehungsweise auf den Maschinen des Vienna Scientific Cluster (VSC) durchgeführt. Die spektroskopische Validierung der Simulationen mittels Infrarotspektroskopie erfolgt in der Arbeitsgruppe von Prof. Peter Hegemann (Humboldt-Universität zu Berlin) in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Nuno Maulide (Universität Wien), wo die Metallkomplexe synthetisiert und für die Messungen zur Verfügung gestellt werden. Die aMD- Simulationen werden in Zussammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Dr. Carmen Domene (Kings College London) durchgeführt werden.

Das Projekt erforschte, wie lichtunempfindliche Zellen durch den Kontakt mit Rutheniumkomplexen lichtsensitiv werden. Die Rutheniumkomplexe können dabei nach Absorption eines Photons sowohl Elektronen von anderen nahegelegenen Molekülen, z.B. Vitamin C, aufnehmen als auch an diese abgeben. Da diese Rutheniumkomplexe an die Außenseite von Zellmembranen anbinden, verursacht der Oxidations-/Reduktionsprozess von einer großen Anzahl an Rutheniumkomplexen eine Änderung der Ladung der Membran und infolgedessen öffnen/schließen sich jene Ionenkanäle, die in der Membran liegen und auf Ladungsänderungen reagieren. In diesem Projekt wurden einige Rutheniumkomplexe und ein spannungsabhängiger Kaliumkanal Kv auf einer Zellmembran am Computer simuliert: Anhand vereinfachter molekularer Modelle wurde erforscht, wie Rutheniumkomplexe an die Zellmembran anbinden, wie Lichtabsorption die Elektronverteilung dieser Komplexe verändert, wie das Elektron auf eine andere Chemikalie übertragen wird und wie der Ionenkanal Kv auf die Anwesenheit des oxidierten Rutheniumkomplexes reagiert. Dieses Projekt liefert fundamentale Einsichten und Methoden zur Gestaltung neuartiger Rutheniumkomplexe und schafft die Grundlage, um photoinduzierte Prozesse im Feld der Optogenetik gezielt zu steuern.