Amidaktivierung zur Ausbildung von C–C-Bindungen

Chemische Bindungen zwischen Kohlenstoff und Stickstoff sind, in Form von Amidbindungen, in der Natur weitverbreitet und spielen als solche eine Schlüsselrolle in biologischen Stoffen. Aufgrund der zentralen Rolle die Amiden in der Natur zukommt haben Chemiker und Biologen gleichermaßen eine Vielzahl verschiedener Methoden zur CN-Bindungsbildung entwickelt. Das Amid als funktionelle Gruppe ist vergleichsweise stabil; was aber wenn man diese Position gegenüber anderen, reaktiveren Funktionalitäten im selben Molekül selektiv aktivieren könnte? Die Maulide-Gruppe hat eine Reihe von Reaktionen entwickelt, die auf der Fähigkeit dieser selektiven Aktivierung aufbaut. Dadurch wird es möglich, die Reihenfolge des Ablaufs verschiedener Reaktionen zu steuern und somit die chemische Synthese gleichzeitig einfacher und facettenreicher zu machen. Die derzeitigen Methoden zur Amidaktivierung, wenngleich leistungsstark, sind insofern limitiert, als das Reagenz welches zur selektiven Aktivierung des Amids dient, in manchen Fällen auch mit anderen Teilen des entsprechenden Moleküls reagieren kann. Um diese ungewünschte Reaktivität zu überwinden, wollen wir uns in einem ersten Schritt die Energie des Lichts zu Nutze machen. Indem eine kleine Menge eines Katalysators mit dem Licht einer gewöhlichen Glühbirne bestrahlt wird, kann die Energie des Lichts auf das Reagenz übertragen werden, welches das Amid aktiviert, und somit die selektive Reaktivität ermöglichen. Dieser alternative Weg erlaubt es, ein milderes Aktivierungsreagenz zu verwenden und somit den Bereich der Anwendung dieser Chemie zu vergrößern. Zusätzlich verspricht dieser Ansatz eine, im Vergleich zur gängingen Methode, größere Benutzerfreundlichkeit. Wir werden uns weiters mit dem immensen Potenzial der selektiven Amidaktivierung beschäftigen um neue CC- Bidungen zu bilden. Zuerst wollen wir Amide welche am Stickstoff einen Aromaten besitzen dazu verwenden um Bindungen zwischen zwei aromatischen Ringen zu bilden. Traditionell wird diese Chemie unter Anwendung hoher Temperaturen und teurer Metallkatalysatoren durchgeführt. Wir werden jedoch zeigen, dass die Amidaktivierung viel energieeffizientere Wege ermöglicht. Die Bedeutung dieser Entwicklungen wird dadurch verdeutlicht, dass die entstehenden Strukturen gängige Motive in vielen natürlich vorkommenden Verbindungen und auch in kommerziellenPestiziden sind. Weiters werdenwir Amidaktivierung einsetzen umhochreaktive Keteniminiumionen herzustellen. Die Maulide-Gruppe hat eine Vielzahl verschiedenster Transformationen publiziert, die auf diesen hochenergetischen Spezies aufbauen und unser Ziel ist es, den bestehenden Methoden eine Reihe weiterer nützlicher Methoden hinzuzufügen. Mithilfe der Chemie der Cycloaddtionen hierbei werden zwei Komponenten mittels zweier neuer Bindungen verknüpft werden wir beispielsweise unterschiedliche Ringstrukturen synthetisieren. Diese Strukturen sind in der Natur weitverbreitet, mit gegenwärtigen synthetischen Methoden jedoch nur teilweise herstellbar. Wir werden unser derzeitiges und im Laufe des Projekts angereichertes Wissen dazu einsetzen, neue, einfachere und flexiblere Ansätze zur Synthese solcher Strukturen zu entwickeln.

A range of new synthetic methodologies were developed during the course of this project. These methods all rely on selective amide activation. This enables us to take amides, one of the most pervasive and stable functional groups that exist, and react it in the presence of 'more reactive' moieties. A novel strategy was developed for the synthesis of 1,4-dicarbonyl compounds via a polarity reversal strategy. This valuable class of compound (a precursor to many heterocycles) is often difficult to synthesise, particularly selectively, but the strategy developed here enables selective cross-coupling and avoids the use of transition metal catalysts. A method for the selective ,dehydrogenation of amides in the presence of other carbonyl moieties under mild conditions was also established. Synthetically versatile products are generated at room temperature in a selenium mediated transformation. Finally, a state-of-the-art fluorination methodology was discovered, again using a polarity reversal strategy which allowed nucleophilic fluorinating agents to be used for the -C-H-fluorination of amides. Reduction of these products enables facile access to -fluorinated amines and the value of this methodology is shown by the easy preparation of a number of fluorinated analogues of drugs and agrochemicals. A fluorinated analogue of citalopram, a marketed antidepressant drug, was synthesised and the biological activity after fluorination investigated in collaboration with a team of medicinal chemists.