Modellierung der Epithelgewebemechanik und die Zellinvasion

Der Großteil unseres Körpers ist von einem besonderen Gewebe namens Epithel umhüllt. Diese Hülle besteht aus eng zusammenliegenden Zellen ohne Abstand zwischen ihnen. Auch die Innenseite von Blutgefäßen hat diese Schutzschicht, womit Pathogene abgewehrt werden können. Dieses Gewebe isoliert sehr effektiv, selbst wenn es nur eine Zellschicht dick ist. Daher ist es leider auch ein Hindernis für unsere eigenen Zellen, zum Beispiel für Immunzellen auf ihrem Weg aus dem Blut zu einer Verletzung. Es gelingt ihnen jedoch, weil sie ihren Weg zwischen den Epithelzellen bahnen können. Der Mechanismus dieser so genannten invasiven Zellenmigration ist teilweise noch nicht vollständig bekannt, da es bisher nicht möglich ist, die von invasiven Zellen angewandte Kraft und die Verteilung des Stresses innerhalb der Epithelzellen zu messen. Wahrscheinlich können einige Teile der Epitheloberfläche mehr Widerstand leisten als andere. In unserem Forschungsprojekt wollen wir einen Schritt vorwärts machen und ein Computermodell des Epithelgewebes entwickeln, das das vorhandene theoretische und experimentelle Wissen über Epithelgewebeverformungen berücksichtigt. Wir befassen uns mit der invasiven Zellenmigration bei den Embryonen der Fruchtfliege, Drosophila melanogaster. In ihnen durchdringen Immunzellen das Epithel, ähnlich wie Leukozyten in Blutgefäße einwandern. Die Erforschung dieses Systems ermöglicht es, Verformungen der Epithelzellen in vivo darzustellen. Diesen Vorteil werden wir im Modell nutzen und die genaue Morphologie des Epithels von in vivo Bildern ableiten. Unser approach ist insofern innovativ, als wir damit den tatsächlichen Stress berechnen können, der bei einer Invasion entsteht. So können wir erforschen, ob bestimmte pro- invasive Substanzen diesen Migrationsprozess beeinflussen können, wenn sie nur in einem Teil der Epithelzelle agieren. Auf diese Weise könnten Methoden zur Steuerung von Invasionen identifiziert werden durch Veränderung der Eigenschaften beider Spieler: der des Epithels und der der invasiven Zellen.

Der größte Teil unserer Körperoberfläche ist mit Epithelgewebe bedeckt, welches aus einer einzigen Schicht dicht an dicht sitzender Zellen aufgebaut ist. Auch die Innenwand unserer Blutgefäße ist mit Epithelgewebe ausgekleidet und schützt so vor dem Eindringen von Krankheitserregern. Die Isolierung durch diese hauchdünne Gewebeschicht funktioniert so gut, dass es selbst für körpereigene Zellen eine Herausforderung ist, sie zu durchdringen. Die Überwindung dieser Barriere ist jedoch zum Beispiel für Immunzellen unerlässlich, um aus den Blutgefäßen heraus und zur entzündeten Stelle im Körper zu gelangen. Immunzellen sind daher in der Lage, genügend Kraft aufzubringen, um sich zwischen den Widerstand leistenden Epithelzellen hindurchzuzwängen. Der dieser Gewebeinvasion zugrundeliegende Mechanismus ist noch nicht vollständig beschrieben, obwohl derselbe Prozess auch bei der Embryonalentwicklung sowie bei der Ausbreitung von Krebszellen eine Rolle spielt. Im vorliegenden Projekt haben wir diesen Invasionsprozess in vivo im Embryo der Fruchtfliege Drosophila melanogaster untersucht. Im Drosophila-Embryo durchdringen Immunzellen das Keimband, indem sie sich zwischen zwei Epithelzellen hindurchzwängen, und verhalten sich somit ähnlich zu weißen Blutzellen, welche die Gewebebarriere von Blutgefäßwänden überwinden. Wir konnten zeigen, dass sich Makrophagen, ein bestimmter Typ Leukozyten, stets genau dann zwischen zwei angrenzenden Zellen hindurchbewegen, wenn sich mindestens eine dieser Zellen gerade teilt. Findet gerade keine Zellteilung statt, ist es den Makrophagen nicht möglich, in die Zellzwischenräume vorzudringen. Dieses Phänomen erklärt sich dadurch, dass die Zellteilung in einem dichten Zellverband mit einem teilweisen Verlust der Verbindung zu benachbarten Zellen einhergeht. Diese temporären Auflockerungen ermöglichen es den Makrophagen, sich zu verankern und durch die dichte Zellmasse zu schieben. Wir konnten in unseren Versuchen diese spezielle Rolle der Zellteilung erstmalig demonstrieren. Die Erkenntnisse werfen einige zentrale neue wissenschaftliche Fragen im Bereich der Entwicklungs- und Krebsbiologie auf: Steuert das Zellteilungsmuster die Morphogenese, indem es die Geschwindigkeit und die Richtung der Ausbreitung von Immunzellen beeinflusst? Wie wirkt sich die medikamentöse Behandlung mit Zellteilungsinhibitoren auf invasive Krebsarten aus? Kann auf Basis der Eigenschaft von Zellen, Gewebe während der Zellteilung schneller zu durchdringen, eine bessere Infiltration von Tumoren durch Immunzellen erreicht werden? In Zusammenarbeit mit theoretischen Biophysikers der KU Leuven, Belgien, haben wir zudem ein Computermodell der Epithelzellschicht entwickelt, um herauszufinden, wie es zu diesem mechanischen Widerstand des Gewebes gegenüber Kräften kommt, die durch invadierende Zellen von außen ausgeübt werden. Unser Ziel ist es somit, die mechanischen Wechselwirkungen zwischen Geweben zu verstehen, die genetisch robuste mechanische Vorgänge, wie zum Beispiel die Überwindung von Gewebebarrieren durch Immun- oder Krebszellen, ermöglichen. Die Erkenntnisse aus diesem Projekt soll dabei helfen herauszufinden, wie Zellinvasionsvorgänge durch eine Veränderung der Eigenschaften beider Player - der Epithel- wie der migrierenden Zellen - manipuliert werden können, um so neue Formen der Krebsbehandlung zu entwickeln.