Kontinuierlich-konsekutive asymmetrische Synthesen

Hintergrund: Organische Verbindungen mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom bilden zwei nicht deckungsgleiche Isomere; diese Isomere (Enantiomere) weisen zwar identische chemische und physikalische Eigenschaften auf, können sie sich aber beträchtlich in ihrer biologischen Wirkung unterscheiden. Enantiomerenreine Wirkstoffe sind daher von besonderer pharmazeutischer Relevanz, allerdings speziell in größerem Maßstab schwieriger zu synthetisieren. Die Synthese solcher komplexer chiraler Produkte bedarf meist einer Vielzahl verschiedener Reaktionsschritte, und hat beträchtliche Nachteile wie niedere Gesamterträge, geringe Produktivität, mangelnde Reproduzierbarkeit, zeitintensive Aufarbeitungsschritte, sowie den Anfall großer Abfallströme. Hypothesen: Obwohl enantiomerenreine Wirkstoffe aus enantiomerenreinen Bausteinen hergestellt werden können, sind katalytische asymmetrische Transformationen breiter einsetzbar: Hier werden einfache achirale Moleküle als Ausgangsmaterialienverwendet. Unterden chiralen Katalyseverfahren erscheint die Organokatalyse, welche kleine Moleküle als geeignete metallfreie Katalysatoren einsetzt, auf Grund ihrer positiven Eigenschaften wie hoher Stabilität, toxikologischer Unbedenklichkeit, und geringem Preis als besonders geeignet. Methoden: Wir werden neuartige, effiziente und nachhaltige Methoden zur enantioselektiven Synthese hochentwickelter chiraler Zwischenprodukte von Blockbuster Drugs, mit besonderem Augenmerk auf die Anwendbarkeit, in großem Maßstab entwickeln. Unser erstes Ziel ist die Untersuchung der synthetischen Schlüsselschritte und die Entwicklung der entsprechenden enantioselektiven Reaktionen unter Verwendung von billigen und leicht verfügbaren Aminosäuren und deren Derivaten als effiziente Organokatalysatoren.Dabei werden Vorteilevon Durchflusschemie und kontinuierlicher Prozessführung ausgenützt. Organokatalysatoren werden dabei auf Trägern immobilisiert, die Reaktionen selbst laufen in gefüllten Reaktionssäulen ab, wo durch systematisches Fine-tuning der Katalysator-Substrat-Kontaktzeit exzellente Reaktionsraten und Enanatiomerenreinheiten erzielt werden sollen. Um die Prozesskosten zu minimieren, werden labile oder teure Verbindungen mittels verschiedener durchflusschemischer Prozesse in situ hergestellt. Durch Ausnützen breiter Parameterspektren und neuartigen Prozess Fenstern wie extreme Druck/Temperaturbedingungen wollen wir die notwendigen Syntheseschritte zum gewünschten Wirkstoff minimieren. Nach erfolgreicher Optimierung der einzelnen Reaktionen werden die mehrstufigenSynthesen über asymmetrische Schlüsseltransformationenzuineinander verschachtelten durchflusschemischen Prozessen kombiniert, die ohne Unterbrechung und ohne Zwischenproduktisolierung ablaufen werden. Neuigkeit: DieseKombinationaus heterogenerOrganokatalyseundmehrstufig- durchflusschemischemReaktionsdesign zur asymmetrischen Synthesehochentwickelter pharmazeutischer Zwischenprodukte stellt völlig unerforschtes wissenschaftliches Neuland dar.

Organische Verbindungen mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom bilden zwei nicht deckungsgleiche Isomere; diese Isomere ("Enantiomere") weisen zwar identische chemische und physikalische Eigenschaften auf, können sie sich aber beträchtlich in ihrer biologischen Wirkung unterscheiden. Enantiomerenreine Wirkstoffe sind daher von besonderer pharmazeutischer Relevanz, allerdings speziell in größerem Maßstab schwieriger zu synthetisieren. Die Synthese solcher komplexer chiraler Produkte bedarf meist einer Vielzahl verschiedener Reaktionsschritte, und hat beträchtliche Nachteile wie niedere Gesamterträge, geringe Produktivität, mangelnde Reproduzierbarkeit, zeitintensive Aufarbeitungsschritte, sowie den Anfall großer Abfallströme. Obwohl enantiomerenreine Wirkstoffe aus enantiomerenreinen Bausteinen hergestellt werden können, sind katalytische asymmetrische Transformationen breiter einsetzbar: Hier werden einfache achirale Moleküle als Ausgangsmaterialien verwendet. Unter den chiralen Katalyseverfahren erscheint die Organokatalyse, welche kleine Moleküle als geeignete metallfreie Katalysatoren einsetzt, auf Grund ihrer positiven Eigenschaften wie hoher Stabilität, toxikologischer Unbedenklichkeit, und geringem Preis als besonders geeignet. Im Rahmen dieses Projekts haben wir neue Methoden für die enantioselektive Synthese fortgeschrittener chiraler Intermediate wichtiger Wirkstoffmoleküle entwickelt, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf skalierbarer Produktion und Nachhaltigkeit liegt. Die Durchflusschemie hat sich kürzlich für Vereinfachung, Integration und Skalierung der chemischen Synthese herausgestellt. Anstelle genau definierter Chargen werden kontinuierliche Reaktantenströme verwendet, um chemische Reaktionen zu erleichtern. Unser erster Meilenstein war die Zuordnung der asymmetrischen Schlüsselreaktionsschritte und die Entwicklung der entsprechenden enantioselektiven Reaktionen unter Verwendung umweltfreundlicher Organokatalysatoren im kontinuierlichen Flussmodus. Um eine einfache Verwendung und Recyclingfähigkeit zu gewährleisten, wurden Organokatalysatoren auf festen Trägern immobilisiert und die Reaktionen auf gefüllten Reaktionssäulen durchgeführt. In den Durchflusreaktoren sorgte die systematische Optimierung der Reaktionsbedingungen für hervorragende Reaktionsgeschwindigkeiten und Enantiomerenreinheiten. Teure oder labile Reaktionskomponenten wurden in situ unter Verwendung leicht verfügbarer Ausgangsmaterialien hergestellt. Durch die Nutzung erweiterter Parameterräume und beispielloser Reaktionswege konnten wir die Anzahl der Syntheseschritte minimieren, die zur Synthese der gewünschten Wirkstoffmoleküle erforderlich sind. Nach erfolgreicher Optimierung der einzelnen Reaktionsschritte wurden als nächstes mehrstufige Synthesen zu teleskopierten Durchflusprozessen kombiniert, ohne dass Zwischenprodukte isoliert wurden. Durch die Nutzung dieser modernen Synthesestrategie gelang es uns, neuartige Protokolle für die Synthese wichtiger Zwischenprodukte wichtiger Arzneimittel wie Paroxetin, einem Blockbuster-Antidepressivum, zu entwickeln. Im Vergleich zu früheren Synthesemethoden bietet unser Ansatz wichtige Fortschritte in Bezug auf Nachhaltigkeit, Kosteneffizienz und Skalierbarkeit.