Coarse-Graining von aktivem Chromatin

Die 46 menschlichen DNA Moleküle (Chromosomen) besitzen eine Gesamtlänge von zwei Metern, sind dabei jedoch in die flüssige Umgebung eines Zellkerns von nur ca. zehn Mikrometer Durchmesser 5 eingebettet. Wenn wir den Maßstab um den Faktor 10 vergrößern, entspricht das einer 200 Kilometer langen Angelschnur, welche in den Kofferraum eines Autos gestopft ist. Für eine korrekte biologische Funktion muss diese lange Chromatinkette (DNA mit anhängenden Proteinen) auf eine bestimmte Art geordnet sein. Die Polymerphysik kann Aufschlüsse darüber liefern, wie diese räumliche Ordnung entsteht und beibehalten wird. Obwohl bekannt ist, dass Chromosomen nicht zirkular sind, sind ihre interne Struktur und ihr räumliches Verhalten sehr ähnlich zu dem langer, nicht verketteter Ringpolymere bei hoher Dichte, wie Computersimulationen gezeigt haben. Das Ringmodell von Chromatin ist aufgrund eines allgemeinen Organisationsprinzips erfolgreich, welches die Konsequenz daraus ist, dass sich die lange Kette nicht selbst durchkreuzen bzw. überlagern kann. Während die Ringpolymere stets als nicht überlagerbar modelliert werden, haben die Chromosomen in dem kleinen Zellkern über die Lebenszeit der Zelle einfach nicht ausreichend Zeit, sich vollständig zu vermischen. Daher nehmen die unterschiedlichen Chromosomen jeweils ihren eigenen Bereich ein. Dieses Projekt zielt darauf ab, mit Hilfe von vereinfachten (coarse-grained) Modellen wie der Ringpolymerbeschreibung mehr über die physikalischen Mechanismen hinter der Chromatinorganisation herauszufinden. Mit Hilfe von Computersimulationen und analytischer Theorie werden wir insbesondere zwei Aspekte adressieren. Zum einen betrachten wir Ringpolymere unterschiedlicher Größe, welche die unterschiedlichen Chromosomen darstellen. Wir untersuchen, ob allein die Größenvariation die bevorzugte relative und absolute Ordnung innerhalb des Zellkerns hervorrufen kann, welche in lebenden Zellen beobachtet wird. Theoretische Studien von kleinen Polymerringen haben gezeigt, dass kleine Ringe sich typischerweise in größere hineinschieben, was zu einer Korrelation zwischen Ringgröße und Positionierung führt. Zum anderen untersuchen wir grundlegende Selbstorganisationseigenschaften von aktiven Teilchen in Fluiden. Die aktiven Teilchen nehmen Energie aus der Umgebung auf und speisen daraus ihre Bewegung, ein Prozess sehr ähnlich dem der Motorproteine, welche an Chromatinsegmenten in lebenden Zellen ziehen. Es wurde bereits gezeigt, dass eine Mischung aus aktiven und normalen (passiven) Teilchen ohne Fluidumgebung zu einer spontanen Selbstorganisation in primär aktive und passive Gebiete führt. Chromatin zeigt eine ebensolche Aufteilung in aktive und passive Bereiche, ist dabei jedoch von einem Fluid umgeben, welches den Segregationseffekt beeinflusst. Um dies modellieren zu können, werden wir eine neuartige Simulationstechnik basierend auf Machine Learning Methoden entwickeln, welche effiziente hydrodynamische Simulationen erlaubt, die ansonsten sehr rechenaufwändig wären. Außerdem werden wir die beiden zuvor diskutierten Aspekte kombinieren und untersuchen, wie die Aktivität von Polymerringsegmenten ihre globale und lokale Struktur beeinflusst. Dieses Projekt ermöglicht ein tieferes Verständnis der großräumigen Struktur von Chromatin, welches die Funktion von Zellen und damit unser aller Leben betrifft. Darüber hinaus können die Ergebnisse für die zukünftigeEntwicklungvonneuartigenHochelastizitätsmaterialien basierend auf Ringpolymerlösungen genutzt werden. Weiterhin hat das Projekt das Potential neue, grundlegende physikalische Gesetze in Bezug auf lebende Materie zu finden.

Die 46 menschlichen DNA Moleküle (Chromosomen) besitzen eine Gesamtlänge von zwei Metern, sind dabei jedoch in das Zellkern von nur ca. zehn Mikrometer Durchmesser eingebettet. Wenn wir den Maßstab um den Faktor 100.000 vergrößern, entspricht das einer 200 Kilometer langen Angelschnur, welche in den Kofferraum eines Autos gestopft ist. Für eine korrekte biologische Funktion muss diese lange Chromatinkette (DNA mit anhängenden Proteinen) auf eine bestimmte Art geordnet sein. Die Polymerphysik kann Aufschlüsse darüber liefern, wie diese räumliche Ordnung entsteht und beibehalten wird. Dieses Projekt zielt darauf ab, mit Hilfe von vereinfachten (coarse-grained) Modellen mehr über die physikalischen Mechanismen hinter der Chromatinorganisation herauszufinden. Mit Hilfe von Computersimulationen und analytischer Theorie werden wir insbesondere zwei Aspekte adressieren: 1) die Tatsache, dass die langen Moleküle sich nicht kreuzen können und 2) die Auswirkungen molekularer Motoren, die auf Chromatinsegmente ziehen. Wir haben festgestellt, dass die Kombination dieser beiden Bestandteile nicht nur einige der Hauptmerkmale der Chromatinorganisation und -bewegung erfasst, sondern auch zu einem bisher unbekannten Zustand polymerer Materie, das aktive topologische Glas, führen kann, der die Entwicklung neuartiger schaltbarer weicher Materialien verspricht. Die Chromosomen enthalten Schlaufen, die sich nicht durchkreuzen können, wodurch sie sich nicht vermischen können, und dadurch nehmen die unterschiedlichen Chromosomen jeweils ihren eigenen Bereich ein. Zusätzlich gibt es in lebenden Zellen molekulare Motoren, die auf Kosten der Energie an einigen Chromatinsegmenten ziehen. Es wurde bereits gezeigt, dass eine Mischung aus solcher aktiv angetriebenen und passiven (nicht angetriebenen) Polymere zu einer spontanen Selbstorganisation in primär aktive und passive Gebiete führt. Chromatin zeigt eine ebensolche Aufteilung in aktive und passive Bereiche, es ist jedoch nicht bekannt, wie es mit der Organisation übereinstimmt, die sich aus der Nichtkreuzbarkeit ergibt, und wie sich dies auf die Bewegung auswirkt. Obwohl sich die Ringe (Schlaufen) nicht kreuzen können, können sie sich gegenseitig auffädeln, d.h. ein Ring fädelt sich durch das Auge eines anderen Rings. Dabei schränken sich die Ringe in ihrer Bewegung gegenseitig ein. Wir haben erforscht, wie häufig ein solches auffädeln an Ringen die aktiven Segmente enthalten, auftritt. Wir haben festgestellt, dass sich die aktivierten Ringe so stark fädeln und verwickeln, dass sie sich ähnlich wie Chromosomen, praktisch nicht aneinander vorbeibewegen können. Dieser neuartige Zustand der Materie ähnelt gewöhnlichen glasartigen Materialien, weil es fest erscheint, aber mikroskopisch sehr unterschiedlich ist. Unsere Simulationen zeigen einige Ähnlichkeiten in der Bewegung und Organisation mit den Kernen lebender Zellen; aber ob sich allerdings die DNA unter realen Lebensbedingungen im Zustand des aktiven topologischen Glases befinden könnte, bleibt eine offene Frage. Detailliertere Eigenschaften des aktiven topologischen Glases werden in Zukunft weiter untersucht werden. Es ist jedoch schon jetzt spannend, nicht nur aus Sicht der Grundlagenforschung sondern auch aufgrund der möglichen Anwendungen, beispielsweise flüssiges Material mit umkehrbarer Verglasung bei Aktivierung.