mRNA-Abbau in Kontrolle von Neutrophilen durch Makrophagen

Immunhomöostase, d.h. das physiologische Gleichgewicht im Immunsystem, wird durch zahlreiche Regulationsmechanismen aufrechterhalten und umfasst verschiedene zelluläre Akteure. Diese Homöostase balanciert das Immunsystem unter physiologischen Bedingungen aus und steuert spezifische Reaktionen, die nach einer Immunantwort gegen Infektionserreger die Wiederherstellung der Homöostase ermöglichen. Wird diese Balance durch unzureichende oder überschießende Immunreaktionen gestört, entwickeln sich pathologische Zustände, die zu lebensbedrohlichen Krankheiten wie schweren Infektionen, toxischem Schock und Autoimmunerkrankungen führen können. Daher ist das Verständnis der molekularen Mechanismen, die die Immunantwort steuern, entscheidend für die Entwicklung von Therapien, die darauf abzielen, solche Immunstörungen zu lindern oder zu verhindern, und die Immunhomöostase wiederherzustellen. Das vorgeschlagene Projekt wird untersuchen, wie der mRNA-Abbau die Wechselwirkungen zwischen Neutrophilen und Makrophagen so reguliert, dass die Homöostase der Immunzellen aufrechterhalten wird. Neutrophile und Makrophagen sind Schlüsselimmunzellen zur Abwehr von Infektionen, aber auch zur Koordinierung der Wundheilung und Genesung des infizierten Wirts. mRNA-Abbau durch das mRNA-bindende und-destabilisierende Protein Tristetraprolin (TTP) war dafür bekannt, Immunantworten zu beschränken,indem die Menge entzündungsfördernder mRNAs begrenzt wurde. Übereinstimmend hatten Studien gezeigt, dass die Deletion des TTP-Genes bei Mäusen spontane Entzündungen verursacht. Unsere eigenen Daten zeigen, dass die Deletion von TTP spezifisch in Neutrophilen zu einem ähnlichen Phänotyp führt. Überraschenderweise sind Mäuse, denen TTP sowohl in Neutrophilen als auch Makrophagen fehlt, gesund. Diese Beobachtung legt nahe, dass TTP- defiziente Makrophagen der von Neutrophilen verursachten Entzündung in diesen Mäusen entgegenwirken. Die zentrale wissenschaftliche Frage ist daher, wie der fehlende TTP- abhängige mRNA-Zerfall in Makrophagen zu entzündungshemmenden Effekten führt. Um den Mechanismus der entzündlichen Erkrankung bei Mäusen zu verstehen, in denen TTP in Neutrophilen inaktiviert wurde, und das Fehlen einer solchen Erkrankung bei Mäusen, in denen TTP sowohl in Neutrophilen als auch in Makrophagen fehlt, wird eine eingehende Charakterisierung der Mäuse an erster Stelle durchgeführt. Es wird dann weiter untersucht, wie TTP-Deletion die entzündungshemmenden und immunmodulatorischen Eigenschaften von Makrophagen verstärkt. Da der Metabolismus und die sogenannte Polarisierung von Makrophagen Schlüsselfaktoren der Makrophagenfunktion darstellen, wird ihre Regulation durch TTP-abhängigenmRNA-Zerfall im VerlaufdesProjekts charakterisiert. Insgesamt wird das vorgeschlagene Projekt Erkenntnisse über homeostatische Interaktionen zwischen Neutrophilen und Makrophagen liefern, die durch mRNA-Abbau gesteuert werden.

Immunhomöostase, d.h. das physiologische Gleichgewicht im Immunsystem, wird durch zahlreiche Regulationsmechanismen aufrechterhalten und umfasst verschiedene zelluläre Akteure. Diese Homöostase balanciert das Immunsystem unter physiologischen Bedingungen aus und steuert spezifische Reaktionen, die nach einer Immunantwort gegen Infektionserreger die Wiederherstellung der Homöostase ermöglichen. Wird diese Balance durch unzureichende oder überschießende Immunreaktionen gestört, entwickeln sich pathologische Zustände, die zu lebensbedrohlichen Krankheiten wie schweren Infektionen, toxischem Schock und Autoimmunerkrankungen führen können. Daher ist das Verständnis der molekularen Mechanismen, die die Immunantwort steuern, entscheidend für die Entwicklung von Therapien, die darauf abzielen, solche Immunstörungen zu lindern oder zu verhindern, und die Immunhomöostase wiederherzustellen. Die zentrale wissenschaftliche Frage war daher, wie der mRNA-Abbau die Wechselwirkungen zwischen Neutrophilen und Makrophagen so reguliert, dass die Homöostase der Immunzellen aufrechterhalten wird. Neutrophile und Makrophagen sind Schlüsselimmunzellen zur Abwehr von Infektionen, aber auch zur Koordinierung der Wundheilung und Genesung des infizierten Wirts. mRNA-Abbau durch das mRNA-bindende und-destabilisierende Protein Tristetraprolin (TTP) war dafür bekannt, Immunantworten zu beschränken, indem die Menge entzündungsfördernder mRNAs begrenzt wurde. Übereinstimmend hatten Studien gezeigt, dass die Deletion des TTP-Genes bei Mäusen spontane Entzündungen verursacht. Unsere eigenen Daten zeigen, dass die Deletion von TTP spezifisch in Neutrophilen zu einem ähnlichen Phänotyp führt. Überraschenderweise sind Mäuse, denen TTP sowohl in Neutrophilen als auch Makrophagen fehlt, gesund. Diese Beobachtung legt nahe, dass TTP-defiziente Makrophagen der von Neutrophilen verursachten Entzündung in diesen Mäusen entgegenwirken. In diesem Projekt wurde TTP als Treiber des Makrophagen-Transkriptoms identifiziert, insbesondere in geweberesidenten Makrophagen und verantwortlich für die Aufrechterhaltung eine hohe oxidative Phosphorylierung. Dieses TTP-gesteuerte Programm tritt unter homöostatischen Bedingungen auf, wird jedoch bei Immunstimulation im Gegensatz zur TTP-Funktion in Neutrophilen gehemmt. Zusammen implizieren die Daten eine entscheidende Rolle von TTP bei der Fähigkeit residenter Makrophagen, durch Neutrophile verursachte Schäden zu kontrollieren. Die Ergebnisse dieses Projekts verbesserten das Verständnis der Regulation der Immunhomöostase durch zelluläres und molekulares Crosstalk zwischen myeloischen Zellen. Diese Studie identifizierte zuvor unentdeckte unterschiedliche Rollen von TTP in Makrophagen und Neutrophilen und trug damit zum Fortschritt auf diesem Gebiet bei.