Molekulare Mechanismen der Insulinresistenz

Adipositas und Diabetes stellen ein weltweit wachsendes Gesundheitsproblem dar. Mehr als 90% aller Diabetespatienten leiden an Typ-2-Diabetes (T2D). Beim T2D sind die Blutzuckerwerte ständig erhöht, weil der Körper nicht mehr wie gewohnt auf das Hormon Insulin reagiert - dies bezeichnet man als Insulinresistenz. Die wichtigsten Risikofaktoren für T2D sind Überernährung und Adipositas. Trotz der Zunahme von T2D und einem entsprechend grossen Forschungsaufwand sind die molekularen Zusammenhänge zwischen Überernährung und Insulinresistenz noch weitgehend unklar. Wir wissen zwar, dass bei fettleibige Patienten die Werte des Entzündungsmarkers Tumornekrosefaktor-a (TNF-a) im Fettgewebe erhöht sind und es ist auch bekannt, dass TNF-a die Insulinresistenz fördert, aber der Mechanismus, durch den das krankmachende TNF-a reguliert wird, ist noch unbekannt. Extrazelluläres Adenosin (e-Ado), ein Gefahrensignal, das sich in gestressten und entzündeten Geweben ansammelt, ist ebenfalls mit T2D in Zusammenhang gebracht worden. Allerdings ist die Datenlage hier widersprüchlich: e-Ado scheint unterschiedliche Effekte auf den Stoffwechsel zu haben, je nach dem welcher Adenosinrezeptor (in Säugern gibt es vier verschiedene) aktiviert wird und abhängig von unterschiedlichen pharmakologischen Manipulationen und Tiermodellen, die in bisherigen Studien verwendet wurden. Das Ziel dieses Antrags Molecular mechanisms of insulin resistance: The role of adenosine receptor signaling and genetic screening in a fruit fly model of diet-induced diabetes ist die Bestimmung der genauen Rolle von e-Ado bei der Entstehung einer ernährungsbedingten Insulinresistenz. Mein Modellsystem ist die Fruchtfliege Drosophila melanogaster, die raffinierte genetische Manipulationen erlaubt. Zu viel Zucker führt bei Fliegenlarven zu erhöhten Blutzucker- und Insulinwerten sowie Insulinresistenz genau wie bei Menschen. Im Gegensatz zu Säugern besitzt Drosophila nur einen Adenosinrezeptor und meine bisherigen Experimente zeigen, dass das Ausschalten dieses Rezeptors die Insulinresistenz und die TNF-a Produktion in diabetischen Larven reduziert. Dieses Ergebnis legt nahe, dass e-Ado ernährungsbedingten Diabetes bei Versuchstieren und vielleicht sogar bei Menschen fördert. Ich schlage daher vor, den Wirkmechanismus dieses Moleküls auf TNF-a und Insulinresistenz genauer zu untersuchen. Ich plane zudem ein Screeningexperiment zur Identifizierung von ganz neuen molekularen Ursachen der Insulinresistenz: hierzu werde ich chromosomale Deletionen verwenden, um Gene zu finden, die für die Entwicklung der Insulinresistenz in diabetischen Larven benötigt werden. Zusammenfassend werden die Ergebnisse dieses Antrags neue molekulare Mechanismen der Diabetesentstehung aufdecken und insbesondere die Rolle von e-Ado Signalen klären. Meine Resultate könnten zu neuen Ansätzen bei der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen durch pharmakologische Manipulation von e-Ado Signalen führen.

Eine zu reichhaltige und insbesondere eine sehr zuckerreiche Ernaehrung steht in Zusammenhang mit der Entstehung von Fettleibigkeit und fuehrt letztenendes zu Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes. Eine solche ungesunde Ernaehrung verursacht niederschwellige Entzuendungsprozesse im ganzen Koerper, die letztlich Stoffwechselerkrankungen zur Folge haben. Dies beruht auf der Taetigkeit sogenannter Makrophagen - das sind wichtige Immunzellen, die normalerweise fuer die Identifizierung und Zerstoerung von Pathogenen und beschaedigten oder toten Zellen verantwortlich sind. Unsere vorlaeufigen Daten weisen darauf hin, dass Adenosin diese entzuendliche Reaktion der Makrophagen auf zu viel Zucker befoerdert. In Larven der Fruchtfliege, die sehr viel Zucker fressen, schuetten die Makrophagen Adenosin aus. Dieses Adenosin, ein bekanntes "Gefahr im Verzug"-Zellsignal, aktiviert Adenosin-Rezeptoren der Makrophagen und bewirkt dadurch einen Umschwung in der Makrophagenpopulation hin zu einem entzuendlicheren Verhalten. Das Blockieren von diesem Adenosin-Signal mildert zahlreiche pathologische Effekte einer sehr zuckerreichen Ernaehrung bei Fruchtfliegenlarven, beispielsweise Hyperglykaemie, Insulinresistenz und Wachstumsstoerungen. Damit ist Adenosin ein moeglicher neuer Angriffspunkt fuer die Behandlung von ernaehrungsbedingten Stoffwechselerkrankungen.