Entwicklung konformationsspezifischer Furin-Inhibitoren

Enzyme sind eiweißartige Moleküle, welche an vielen lebenswichtigen Prozessen in unseren Körperzellen beteiligt sind. Das konzertierte Zusammenwirken tausender Enzyme ist letztendlich die Grundlage eines funktionierenden Organismus. Manche Enzyme wirken wie Dirigenten in diesem Orchester der Moleküle, indem sie dafür sorgen, dass die Mitglieder des Ensembles an der richtigen Stelle zum Einsatz kommen. Als Paradebeispiel dafür gelten die sogenannten Proprotein-Convertasen, welche andere Proteine ein- oder ausschalten können. Einmal ausgelöst, kann der Schaltmechanismus jedoch nicht mehr rückgängig gemacht werden. Insbesondere eine Überfunktion der Proprotein- Convertasen kann die Funktionsabläufe in den Zellen stören, was letztendlich die Entstehung von Krebs-Erkrankungen verursachen kann. Auch Krankheitserreger machen sich die Proprotein- Convertasen zu eigen. Zahlreiche Viren, wie etwa das Grippevirus, das Masernvirus oder das Ebola- Virus, benötigen den Schaltmechanismus zur Vermehrung. Furin, ein bestimmter Vertreter der Proprotein-Convertasen, nimmt dabei eine besondere Rolle ein. Da Furin in allen Zelltypen vorhanden ist, nutzen es die hochgefährlichen Viren aus, um sich schnell im ganzen Körper verbreiten zu können. Aufgrund seines universellen Vorkommens kann eine Furin-Überfunktion auch für viele Krebsarten nachgewiesen werden, was z.B. bösartige Tumore der Haut, der Lunge, der Brust, des Hirns und des Darms einschließt. Aufgrund seiner Bedeutung für die Entstehung vieler Krankheiten eignet sich Furin als Zielmolekül für die Entwicklung von Medikamenten. Das Ziel des hier beschriebenen Forschungsprojektes ist daher, Substanzen zu entwickeln, die den Schaltmechanismus des Furins verlangsamen. Solche Enzym-Bremsen werden auch als Inhibitoren bezeichnet. Dadurch darf aber ausschließlich Furin, jedoch keine andere Proprotein-Convertase ausgebremst werden. Ein generelles Verlangsamen aller Schalt-Enzyme würde die Funktion der Zellen beeinträchtigen und könnte somit zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Um dieses Ziel zu erreichen, wollen wir auf modernste Verfahren der Wirkstoffforschung zurückgreifen. Ein wichtiger Teil des Projekts wird die Suche nach Substanzen sein, welche als Inhibitor geeignet sind. Oft werden zu diesem Zweck tausende verschiedener Substanzen zufällig auf ihre Wirksamkeit getestet, was der sprichwörtlichen Suche der Nadel im Heuhaufen gleich kommt. Im Rahmen dieses Projektes soll eine alternative Such-Strategie angewandt werden, welche auf der Röntgenstrukturanalyse beruht. Hierbei werden die atomaren Details des Furin-Moleküls, im Bereich des Zehnmillionstel eines Millimeters groß, für das menschliche Auge sichtbar gemacht. Dabei kann man direkt beobachten, ob eine getestete Substanz als Furin-Bremse in Frage kommt. Durch die hohe Effektivität dieser Methode können nicht nur die Substanz-Suche beschleunigt und die Entwicklungszeit neuer Medikamente somit verkürzt, sondern auch gänzlich neue Substanz-Klassen entdeckt werden. 1

Enzyme sind eiweißartige Moleküle, welche an vielen lebenswichtigen Prozessen in unseren Körperzellen beteiligt sind. Das konzertierte Zusammenwirken tausender Enzyme ist letztendlich die Grundlage eines funktionierenden Organismus. Manche Enzyme wirken wie Dirigenten in diesem Orchester der Moleküle, indem sie dafür sorgen, dass die Mitglieder des Ensembles an der richtigen Stelle zum Einsatz kommen. Als Paradebeispiel dafür gelten die sogenannten Proprotein-Convertasen, welche andere Proteine ein- oder ausschalten können. Einmal ausgelöst, kann der Schaltmechanismus jedoch nicht mehr rückgängig gemacht werden. Insbesondere eine Überfunktion der Proprotein-Convertasen kann die Funktionsabläufe in den Zellen stören, was letztendlich die Entstehung von Krebs-Erkrankungen verursachen kann. Auch Krankheitserreger machen sich die Proprotein-Convertasen zu eigen. Zahlreiche Viren, wie etwa das s.g. Severe Acute Respiration Syndrome Corona Virus 2 (SARS-CoV-2, oder salopp "Corona" genannt) oder Vogelgrippe-Influenzaviren benötigen den Schaltmechanismus zur Vermehrung. Furin, ein bestimmter Vertreter der Proprotein-Convertasen, nimmt dabei eine besondere Rolle ein. Da Furin in allen Zelltypen vorhanden ist, nutzen es die hochgefährlichen Viren aus, um sich schnell im ganzen Körper verbreiten zu können. Aufgrund seiner Bedeutung für die Entstehung vieler Krankheiten eignet sich Furin als Zielmolekül für die Entwicklung von Medikamenten. In diesem Forschungsprojektes wurden Substanzen entwickelt, die den Schaltmechanismus des Furins verlangsamen. Solche "Enzym-Bremsen" werden auch als Inhibitoren bezeichnet. Ein besonderes Augenmerk wurde daraufgelegt, dass möglichst ausschließlich Furin, jedoch keine andere Proprotein-Convertase ausgebremst wird. Ein generelles Verlangsamen aller Schalt-Enzyme würde die Funktion der Zellen möglicherweise beeinträchtigen und könnte somit zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Um dieses Ziel zu erreichen, haben wir auf modernste Verfahren der Wirkstoffforschung zurückgegriffen. Ein wichtiger Teil des Projekts war die Suche nach Substanzen, welche als Inhibitor geeignet sind. Oft werden zu diesem Zweck tausende verschiedener Substanzen zufällig auf ihre Wirksamkeit getestet, was der sprichwörtlichen "Suche im Heuhaufen" gleich kommt. Im Rahmen dieses Projektes wurde eine alternative Such-Strategie angewandt, welche auf der Röntgenstrukturanalyse beruht. Hierbei wurden die atomaren Details des Furin-Moleküls, im Bereich des Zehnmillionstel eines Millimeters groß, für das menschliche Auge sichtbar gemacht. Das ermöglichte es uns direkt zu beobachten, ob eine getestete Substanz als "Furin-Bremse" in Frage kam. Durch die Anwendung dieser Methode konnten wir nicht nur die Substanz-Suche erheblich beschleunigen. So ist es uns auch gelungen gänzlich neue Substanztypen zu entwickeln, die bevorzugt bestimmte Strukturmerkmale des Furins erkennen und dieses selektiver ausbremsen können. Solche Furin-Inhibitoren könnten neuartige Therapieansätze für zahlreiche Erkrankung ermöglichen, wie z.B. für verschiedene virale Infektionen, Krebs, rheumatoide Arthritis und zystische Fibrose.