Die Rolle von PIDD in der Kardiomyozytendifferenzierung

Die biologische Funktion des Herzens, Blut durch den ganzen Körper strömen zu lassen beruht auf der Fähigkeit bestimmter Muskelzellen im Herz, Kardiomyozyten genannt, sich zusammenzuziehen und zu entspannen (Herzmuskelkontraktion). Kardiomyozyten hören kurz nach unserer Geburt auf sich zu teilen und kopieren dabei auch noch die in der DNA enthaltene genomische Information um ihre Leistungsfähigkeit zu steigern. Dieser Zustand wird gemeinhin als polyploid bezeichnet. Der Herzinfarkt führt zum Verlust von gesunden Kardiomyozyten, die nicht ersetzt werden und bedingt dadurch eine gestörte Blutzirkulation. Eine langfristige Verbesserung dieses Zustandes könnte durch die Aktivierung der Teilungsfähigkeit überlebender Kardiomyozyten erreicht werden. Der polyploide Zustand dieser Zellen verhindert aber deren Reaktivierung und stellt somit eine Barriere der Regeneration des Herzens dar. Es gilt daher herauszufinden wie diese Hürde überbrückt werden könnte, um die Funktion eines Herzens nach Infarkt wieder vollständig herstellen zu können. Untersuchungen in unserem Labor konnten zeigen, dass ein Proteinkomplex, der als PIDDosome bezeichnet wird, für die Hemmung des Wachstums von polyploiden Zellen verantwortlich zeichnet, indem es die Aktivität eines Proteins mit dem Namen p53 reguliert. P53 ist zentral für die Regulation von Zellteilung. Diese Fähigkeit erlaubt es dem PIDDosome Komplex die Zellteilung polyploider Zellen zu kontrollieren und zu limitieren. Dies konnten wir bereits im Kontext der Organentwicklung und Regeneration der Leber zeigen. Wir haben Anlass zu glauben, dass das PIDDosome im Herzen eine ähnliche Funktion ausübt, wie in der Leber, und somit das Wachstum des Herzens nach der Geburt mitreguliert. Ziel dieses Projektes ist es daher herauszufinden, ob, wann und wie dieser Proteinkomplex im Herzen ein genetisches Programm abruft, welches das Wachstum von Kardiomyozyten nach der Geburt limitiert und somit möglicherweise die Regenerationskapazität des Herzens nach Verletzung verringert. Um dies zu erreichen, planen wir modernste Methoden anzuwenden, um zu verstehen, welche Gene und Proteine durch das PIDDosome im Herzen reguliert werden können und welche dieser Gene möglicherweise das Wachstum und die Teilung reifer Kardiomyozyten verhindert. Langfristiges Ziel dieses Projekts ist es Möglichkeiten zu finden, diese Blockade wieder aufzuheben, um die Regeneration des Herzens nach Verletzung oder Infarkt zu verbessern.