Klonierung und Expression des Sigma1-Rezeptors

Sigma-Liganden, zu denen sowohl therapeutisch seit langem gebrauchte Arzneimittel (Haloperidol, Pentazocin, Opipramol und Amiodaron), als auch in Phase 1 und 2 der klinischen Prüfung befindliche Substanzen (BMY- 14802, DuP739, EMD-57445) gehören, haben ZNS-Wirkungen, die nicht durch Wechselwirkung mit bekannten Rezeptoren oder Ionenkanälen erklärt werden. Die Wirkungen von SIGmA-Liganden sollen durch sogenannte Sigma-Rezeptoren vermittelt werden. Deren Primärstruktur und biologische Funktion sind jedoch noch unbekannt. Ein mit Sigma-Rezeptoren verwandtes Membranprotein wurde von uns kürzlich gereinigt, kloniert und exprimiert (F. F. Moebius et al. Mol. Pharmacol. 43, 139 (1993). F. F. Moebius et al. Mol. Pharmacol. 44, 966 (1993). F. F. Moebius et al., J. Biol. Chem. 269, 29314 (1994). M. Hanner et al., J. Biol. Chem. 270, 7551 (1995)). Mit Hilfe der dabei etablierten Methoden soll zunächst der Sigma1-Subtyp der Rezeptoren für Sigma-Liganden strukturell charakterisiert werden. Aminosäureteilsequenzen des gereinigten Proteins sollen bestimmt, die dazugehörige cDNA kloniert, exprimiert und der rekombinante Sigma1-Rezeptor charakterisiert werden. Die fehlende Strukturinformation hat die Forschung bislang gehindert, die neuroprotektiven und antipsychotischen Wirkungen der Sigma-Liganden auf molekularer Ebene zu erklären und die biologische und pharmakologische Bedeutung der Sigma-Rezeptorfamilie zu beurteilen. Die Aufklärung der Primärstruktur dieser Rezeptoren leistet daher einen wichtigen Beitrag zur Pharmakologie der Sigma-Liganden.