Biologischer Abbau von Fosfomycin - Synthese von Inhibitoren der Biosynthese der 2-Aminoethylposphonsäure

Das Forschungsprojekt beschäftigt sich mit zwei Aspekten natürlich vorkommender Phosphonsäuren. Einerseits wird der Abbau von Fosfomycin, einem klinisch eingesetzten Antibiotikum, in einem Bakterium und andererseits die Inhibierung der Biosynthese der 2-Aminothylphosäure in Protozoen untersucht. Die Biodegradation des Fosfomycins soll aufgeklärt werden, indem mögliche Zwischenprodukte mit stabilen Isotopen (Deuterium, Kohlenstoff-13 und Sauerstoff-18) als Markern synthetisiert werden und auf ihren Abbau hin untersucht werden. Fosfomycin wird von dem Bakterium PMY 1 bis zu einer Konzentration vom 10 mM als Kohlenstoff- und Phosphorquellen verwendet und vollständig unter Freisetzung von Phosphat abgebaut, das ausgeschieden wird. Der Abbau chemisch hergestellter Zwischenprodukte kann leicht an der Ausscheidung von Phosphat festgestellt und quantifiziert werden. Der erste Schritt beim Abbau könnte die hydrolytische Öffnung des Epoxids zum Diol sein, von dem alle möglichen Stereoisomeren hergestellt werden sollen. Der anschließende Schritt könnte die Dehydrierung der der 1,2-Dihydroxypropylphosphonsäure zur 2-Hydroxy-1- oxopropylphosphonsäure sein. Auf Grund einer Modellreaktion aus der phosphororganischen Chemie ist es denkbar, daß die Spaltung der P-C-Bindung, der entscheidende Schritt der Biodegradation, durch eine Monooxygenase katalysiert wird. Die 2-Aminoethylphosphonsäure ist die in der Biosphäre am weitesten verbreitete natürliche Phosphorsäure und kommt auch in human- und tierpathogenen Protozoen vor, nicht jedoch im Menschen. Gelingt es, die Biosynthese dieser Phosphorsäure zu blockieren, so könnte man möglicherweise die Vermehrung dieser Protozoen behindern oder sogar stoppen (Protozoacide), was von enormer medizinischer Bedeutung ist. Fluorhältige Vorstufen, Phosphonoacetaldehyd oder Phosphonoalanin, der Biosynthese dieser Aminophosphonsäure sollen hergestellt und auf ihre inhibierende Wirkung untersucht werden. Durch die Anwesenheit von Fluor wird eine Spezies im aktiven Zentrum des Enzyms erzeugt, die es blockiert.