Migration of dendritic cells to initiate primary immune responses: determination of inducing and regulatory signals

Die Wanderung von dendritischen Zellen wurde in einem Haut-Organkulturmodell untersucht. Wir konnten den Weg dieser Zellen im Bindegewebe und in den Lymphgefäßen verfolgen und beschreiben. In weiteren Experimenten stellten wir fest, daß die Wanderung von Entzündungsmediatoren gefördert wird. Dazu zählen die Zytokine Tumor Nekrose Faktor-a und Interleukin-1. Beide Zytokine führen zu vermehrter Auswanderung der dendritischen Zellen der Epidermis (d.h., der Langerhanszellen) und der dendritischen Zellen des darunterliegenden Bindegewebes. Die beiden Zytokine interagieren miteinander. Wir fanden einen zusätzlichen regulierenden Einfluß von Chemokinen (MIP-1a) und anderen Zytokinen. Insbesondere haben wir den wanderungsfördernden Einfluss von Interleukin-16 studiert. Ebenso sind zellgebundene Enzyme (MMP`s, Matrix-Metalloproteinasen) entscheidend an der Wanderung beteiligt. Mit spezifischen Inhibitoren konnten wir die Wanderung stark hemmen. Elektronenmikroskopisch konnten wir die Notwendigkeit für solche wanderungsfördernden Enzyme untermauern. Diese Daten sind zum einen Teil bereits in einschlägigen angesehenen Fachzeitschriften (Journal of Investigative Dermatology, Immunobiology, Journal of Leukocyte Biology) veröffentlicht. Zum anderen Teil sind sie zur Publikation eingereicht und gerade im Begutachtungsstadium. Die klinische Bedeutung dieser Daten liegt darin begründet, daß bei den innovativen Ansätzen zur Immuntherapie von Tumoren mittels tumorantigen-beladener dendritischer Zellen diese Zellen vom Ort der Verabreichung (d.h. von der kutanen Einspritzstelle) in die Lymphknoten wandern müssen, um dort die anti-Tumor Antwort auszulösen. Man weiss aus tierexperimentellen Modellen und aus wenigen Beobachtungen am Menschen, dass diese Wanderung nicht sehr effizient ist: die meisten der gespritzten dendritischen Zellen bleiben am Einstichsort liegen. Deshalb ist es wichtig, die Regulation der Migration besser zu verstehen, um eventuell therapeutisch modulieren zu können. Die im Rahmen dieses Projekts erhobenen Daten geben Anhaltspunkte zu solchen therapeutischen Modulationen: Dendritische Zellen könnten mit Entzündungszytokinen beweglicher und wanderungsfreudiger gemacht werden. "Wanderungshindernisse" für die dendritischen Zellen in der Haut könnten durch Zugabe von Matrixmetalloproteinasen aus dem Weg geräumt werden. Diese Ideen sind direkte Folge der Projektarbeit. Sie können und müssen in vivo, erst in Tiermodellen, dann in klinischen Studien getestet werden.