Cytoskeletal derangements following traumatic brain injury: cellular mechanisms and therapeutical implications

Schädel-Hirn-Verletzungen repräsentieren die Hauptursache für Todesfälle und schwere Behinderung im jungen Erwachsenenalter. Seit längerem ist bekannt, dass nach einer Schädel-Hirn-Verletzung Nerven- und Stützzellen des Gehirns passiv (im Sinne der sogenannten Nekrose) absterben. Darüber hinaus zeigten rezente Untersuchungen, dass ein Teil des traumatisch bedingten Untergangs von Hirnzellen auch auf aktive Prozesse (als Apoptose bezeichnet) zurückzuführen ist. Die genauen Mechanismen, die dem aktiven und passiven Absterben von Nerven- und Stützzellen des Gehirns nach einer Schädel-Hirn-Verletzung zugrunde liegen sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Seit November 1997 ist an der Universitätsklinik für Neurologie Innsbruck der Forschungsschwerpunkt "Experimentelle Neurotraumatologie" unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. Andreas KAMPFL eingerichtet. Die Arbeitsgruppe für Experimentelle Neurotraumatologie verfügt als einzige Forschungsinstitution in Österreich über eine "controlled cortical impact injury device", eine weltweit anerkannte Vorrichtung zur Simulation einer Schädel- Hirn-Verletzung im Tiermodell. Nach Adaptation und Einrichtung der Laborräumlichkeiten konzentrierte sich die initiale Forschungsaktivität auf die Etablierung sowie die biochemische und histopathologische Charakterisierung einer reproduzierbaren kortikalen Hirnverletzung im Rattenmodell. Seit der erfolgreichen internationalen Veröffentlichung des "Innsbrucker Schädel-Hirn-Trauma Modells" stehen Studien zu den Mechanismen, die der traumatisch induzierten neuronalen und glialen Zelldegeneration zugrunde liegen, im Mittelpunkt des Forschungsinteresses der Arbeitsgruppe für Experimentelle Neurotraumatologie. Einen Schwerpunkt bilden hierbei Untersuchungen zur Aktivierung unterschiedlicher Proteasen in den Nerven- und Stützzellen des Gehirns nach einem Schädel-Hirn-Trauma sowie Untersuchungen zu deren Rolle im Rahmen der passiven (im Sinne der Nekrose) und aktiven (im Sinne der Apoptose) Degeneration von Neuronen, Astrozyten, Oligodendrozyten und Mikrogliazellen. Im Rahmen des vom FWF geförderten Projektes P12287-MED ist es erstmalig gelungen, den sogenannten "extrinsischen Aktivierungsweg" in der apoptotischen Kaskade nach einem experimentellen Schädel-Hirn-Trauma von der Zelloberfläche (Liganden-Rezeptor-Interaktion) über zytosolische Mediatorprozesse (Aktivierung von bestimmten Cystein-Proteinasen, die als "Caspasen" bezeichnet werden) bis zum Zellkern (Fragmentierung des Genoms) nachvollziehbar zu machen. Das bessere Verständnis dieser dynamischen Prozesse im Rahmen der zellulären Degeneration liefert nun die Basis für den rationalen Einsatz neuer pharmakologischer Substanzen (sogenannter Proteaseninhibitoren), welche auf den einzelnen Ebenen der apoptotischen Kaskade eingreifen, und so möglicherweise das Absterben von Nerven- und Stützzellen des Gehirns verhindern können. Zusammenfassend dürften die im FWF-Projekt P12287-MED erzielten experimentellen Daten wichtige Rückschlüsse bezüglich therapeutischer Strategien, die zu einer Verbesserung des Zustandes von Patienten mit einer Schädel-Hirn- Verletzung führen sollten, liefern.