Suche nach LP(a) Liganden

Lipoprotein(a) [Lp(a)] ist ein Komplex im menschlichen Blutplasma, der aus einem Low Density Lipoprotein (LDL), welches Cholesterol transportiert, und einem großen Glykoprotein, dem Apolipoprotein(a) [= Apo(a)] zusammengesetzt ist. Apo(a) ist ein Verwandter des Plasminogens, einem Bestandteil des Gerinnungssystems und enthält sogenannte Kringle-Domänen. Die Homologie von Apo(a) zu Plasminogen hat zu einer Serie von Untersuchungen Anlass gegeben, die auf eine Rolle von Apo(a)/Lp(a) in der Balance zwischen Gerinnung- und Fibrinolyse hinweisen. Die strukturellen und funktionellen Eigenschaften von Lp(a) lassen vermuten, daß es ein Bindeglied zwischen Lipid-Transport-System und Gerinnung darstellt. Dies könnte auch der Grund dafür sein, daß hohe Konzentrationen an Lp(a) ein Risikofaktor für atherothrombotische Erkrankungen wie Myokardinfarkt und Schlaganfall sind. Jedoch sind die physiologsiche Rolle von Lp(a), der Mechanismus, durch die es seine atherothrombotische Wirkung ausübt, sowie grundlegende Eigenschaften, z.B. Mechanismus/men und Stelle(n) des Abbaus von Lp(a) unbekannt oder unklar. Als hypothesenfreien Zugang zur physiologischen und pathophysiologischen Rolle von Lp(a) haben wir einen "Proteomics"-Ansatz gewählt. Das sog. Hefe-Two-Hybrid System wurde benutzt, um nach Protein-Bindungspartnern (Liganden) von Apo(a)/Lp(a) zu suchen. Dieses System erlaubt es, nach Liganden von Proteinen unter Millionen von Klonen, die jeweils die Informationen für ein individuelles Protein/Proteinfragment tragen, zu "fischen". Die gleiche Technik kann auch eingesetzt werden, um in den Bindungspartnern die verantwortlichen Bindungsdomänen zu identifizieren. Die durch dieses "Screening" als mögliche Liganden identifizierten Protein/Proteindomänen wurden dann biochemisch als echte Bindungspartner bestätigt. Zwei Ergebnisse unserer Untersuchung wurden als besonders relevant angesehen. i) Eine Bindungsdomäne für Apo(a)/Lp(a) wurde im Fibrinogen identifiziert. Diese Domäne bindet an Kringle IV Typ 10 in Apo(a). Dieser Befund steht in Einklang mit der Hypothese daß Lp(a) an der Wundheilung beteiligt ist und Cholesterol zu heilenden Wunden transportiert. ii) Ein unerwarteter Ligand für Lp(a)/apo(a) wurde mit dem Protein DANCE (Akronym für Development Arteries and Neural Crest Epidemiological Growth Factor Like), welches auch als Fibulin 5 bezeichnet wird, gefunden. Dieses erst kürzlich beschriebene sog. RGD-Protein ist unerlässlich für die richtige Organisation von elastischen Fasern in der Haut, Lunge und Gefäßen. DANCE bindet elastische Fasern an Zellen und wird in Arterien während der Entwicklung, bei Atherosklerose und nach Verletzungen exprimiert. Dies könnte ebenfalls darauf hindeuten, daß Lp(a) eine Rolle nach Gewebsverletzungen spielt. Der Befund weist auf eine weitere mögliche molekulare Verbindung von Lp(a) zur Atherosklerose hin.