Harn-hCG induzierte Apoptose in Kaposi´s-Sarkoma Zellen

Kaposi`s-Sarkome sind multiple, bläulich erscheinende, hochdurchblutete Tumore, die sich worwiegend in der Haut, aber auch in Schleimhäuten innerer Organe, insbesonders des Gastrointestinaltrakts manifestieren. Das Kaposi`s-Sarkom stellt den häufigsten Tumor von Patienten mir Immunmangelsyndrom dar, sei es genetisch bedingt oder erworben (durch Immunsuppressionstherapie von Transplantationspatienten oder durch HIV- Infektion). Chemotherapie solcher Tumore ist wie immer mit starken unerwünschten Nebenwirkungen assoziiert. Eine alternative Form mit selektiveren und nebenwirkungsärmeren Medikanten ist daher ein medizinisches Desiderat. Eine solche Möglichkeit schien sich in einer Publikation aus dem Labor von Robert Gallo in USA (Lunardi- Iskandar et al., 1995) zu ergeben, die zeigte, daß eine Kaposi`s-Sarkom-Zellinie in vitro (in Zellkultur) und in vivo (in einem nude-mice-Modell) durch Behandlung mit hCG-Präparaten aus dem Harn Schwangerer zum Absterben durch Apoptose (programmierter Zelltod) gebracht werden konnte. HCG ist die Abkürzung für humanes Choriongonadotropin, das Hormon, das nur in der Schwangerschaft auftritt. hCG ist ein komplex gebautes, glycosyliertes Protein, bestehend aus einer Alpha- und einer Beta-Kette, die nicht-kovalent assoziiert sind und zusammen ein Molekulargewicht von ca. 40.000 ausmachen. Unsere eigenen anfänglichen Studien (Lang et al., 1997) schienen diesen Befund zu bestätigen, z.B. indem wir zeigten, daß die Aktivität durch ein Anti-hCG- Antiserum zu neutralisieren war. Andererseits war hochreines, rekombinantes hCG inaktiv, d.h. nicht Kaposi`s- Sarkomzellen abtötend, sehr wohl aber hormonell aktiv, d.h. fähig, in Leydigzellen die Testosteronproduktion zu stimulieren. Dies legte den Verdacht nahe, daß die eigentliche Substanz mit Kaposi`s-Sarkom-Apoptose- induzierender Aktivität (KSAIA) nicht hCG selbst sei, sondern eine andere, möglicherweise aber mit hCG- assoziierte oder hCG-verwandte Substanz, z.B. hCG-Metaboliten, von denen ja bekannt ist, daß sie in verschiedenen Formen im Harn vorkommen, z.B. die isolierten Ketten von hCG oder ein (teil)deglycosyliertes Derivat von hCG oder ein Peptidbruchstück wie das sog. Beta-core-Fragment, welches die größte Masse an hCG- artigen Stoffen im Harn ausmacht. In beiden Fällen ist aber zu bedenken, daß eine pharmazeutische Herstellung teuer und aufwendig wäre, handelt es sich doch um Proteine, außerdem eine Anwendung am Patienten wenig angenehm sein müsse, da sie nur intravenös oder intramuskulär sinnvoll sei. Würde die KSAIA-Substanz hCG-assoziiert sein, müßte sie von hCG auch dissoziierbar und abtrennbar sein und könnte dann auch eine kleine nicht-peptidartige Substanz sein. Eine solche kleinmolekulare Substanz wäre viel billiger als die proteinartige herzustellen und viel leichter dem Patienten zu applizieren, z.B. per os. Daher bemühten wir uns über 2 Jahre, durch eine aufwendige chromatographische Reinigung diese besagte Substanz zu isolieren und mithilfe der Massenspektrometrie zu identifizieren. Das Projekt war eingebunden in zwei aufeinanderfolgende Concerted Actions der Europäischen Union: "Pathogenesis of AIDS Kaposi`s Sarcoma: Biological, Clinical and Therapeutic Aspects" bis 2001 und davor "Oncogenesis in HIV Infection", wourch eine Reihe von internationalen Kooperationen und gegenseitig befruchtenden Anregungen möglich geworden sind, die eine Fortsetzung dieses Projekts möglich und sinnvol machen würden.