Regulation der Zellproliferation bei Tuberöser Hirnsklerose

Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine autosomal dominant vererbte Krankheit mit einer Auftretungswahrscheinlichkeit von circa 1 in 6000. Zu den Symptomen dieser Erbkrankheit gehören geistige Retardierung, Epilepsie und Tumore der Haut, Retina, Niere und Hirn, die allerdings sehr selten malign entarten. Genkopplungsanalysen in betroffenen Familien ergaben, daß 50% mit Funktionsverlust des TSCI Gens und 50% mit Verlust des TSC2 Gens assoziiert sind. Das ISC2 Gen wurde 1993 kloniert. Es konnte gezeigt werden, daß das TSC2 Genprodukt, Tuberin, GTPAse unterstützende (GAP) Aktivität gegenüber Rap 1 und Rab5 hat. Kürzlich konnten wir beweisen, daß Tuberin eine essentielle Rolle bei der Regulation des eukaryotischen Zellzyklus spielt. Ein genaueres Verständnis der Rolle von Tuberin im Zellzyklus und während des Transformationsprozesses ist aber noch ausständig. Im Zuge des eingereichten Projektes wollen wir die Mechanismen, wie der Verlust der Expression von Tuberin Einfluß auf die Regulation des Zellzyklus und des Oberflächen-unabhängigen Wachstums nimmt, genauer studieren. Wir wollen die Frage klären, ob die GAP-Aktivität von Tuberin für diese Funktionen notwendig ist. Unser Labor konnte zusätzlich zeigen, daß Tuberin ein wesentlicher Regulator neuronaler Differenzierungsprozesse ist. Als logisches Resultat dieser Beobachtung werden wir nun die Rolle von Tuberin und seiner GAP-Aktivität bei der Entstehung neuroektodermaler Tumore untersuchen. Erst vor einem halben Jahr wurde das Gen TSCI kloniert. Bisher ist die Funktion des TSCI Genproduktes, Hamartin, noch völlig ungeklärt. Da das klinische Bild von TSC1- und TSC2-assoziierter TSC völlig ident ist, ist es wahrscheinlich, daß Tuberin und Hamartin eine Rolle in gleichen biochemischen Prozessen spielen. Wir werden daher die Bedeutung von Hamartin in der Regulation des Zellzyklus, des Oberflächen-unabhängigen Wachstums und der neuronalen Differenzierung im Detail untersuchen. Um genauere Einblicke in die Funktion von Hamartin zu bekommen, werden wir versuchen, mittels der Methode des "Two Hybrid Screens" Hamartin-interagierende Proteine zu identifizieren. Ein besseres Verständnis der Funktion von Tuberin und Hamartin könnte die Basis für die Entwicklung effizienter spezifischer Methoden zu Vorbeugung und Behandlung der Symptome von TSC sein. Das eingereichte Projekt wurde unter diesen Gesichtspunkten konzipiert.