Eisenmetabolismus und Pathogenität von Aspergillus

Die Pilzgattung Aspergillus umfaßt zahlreiche pathogene Spezies, die in letzter Zeit als Krankheitserreger bei Immunkompromittierten zunehmend an Bedeutung gewonnen haben. Voraussetzung für eine effizientere Therapie systemischer Mykosen ist die präzise Kenntnis der Regulation der verschiedenen mikrobiellen Stoffkreisläufe. Für die Expression von Pathogenitätsfaktoren spielt die Eisenregulation eine besondere Rolle, da das für Wachstum essentielle Eisen im Menschen fast ausschließlich in proteingebundener Form vorkommt und somit für Mikroorganismen nicht frei verfügbar ist. Im Rahmen dieses Projektes sollen die molekularen Mechanismen der Eisenversorgung und deren Einfluß auf die Pathogenität von Aspergillus untersucht werden. Im ersten Schritt wird die Rolle von Siderophoren - von Aspergillus unter Eisenmangel sezernierten niedermolekularen Peptiden mit hoher Affinität für Eisen - studiert. Neben dem Nachweis der in vivo Produktion von Aspergillus-Siderophoren sollen die für die Siderophorbiosynthese und Siderophonutzung kodierenden Gene isoliert werden. Aspergillus-Deletionsmutanten für diese Gene sollen in weiterer Folge die Rolle dieses Stoffwechsels für die Pathogenität von Aspergillus in einem Mausmodell zeigen. Im Rahmen des FWF-Projektes P11164-MOB wurde bereits ein Regulationsfaktor (SREA) der Eisenhomeostase von Aspergillus nidulans identifiziert. Da es sich bei SREA um einen putativen Repressor der Siderophorbiosynthese handelt, soll die Deletion sowie die Überexpression von SREA in A. nidulans zeigen, welche Rolle der Eisenmetabolismus in der Pathogenität von Aspergillus spielt und welche Stoffkreisläufe neben der Siderophorbiosynthese von SREA reguliert werden. Weiters sollen alternative Wege der Eisenakkumulation mittels Vergleich des Genexpressionsmusters von A. nidulans unter Eisenmangel bzw. bei ausreichender Eisenversorgung identifiziert und charakterisiert werden. Da es sich bei Siderophoren um potentielle Pathogenitätsfaktoren von filamentösen Pilzen wie Aspergillus handelt, ist die Aufklärung dieses Stoffwechselweges und der Eisenregulation im allgemeinen insbesonders von medizinischem Interesse, um neue Angriffspunkte für eine effiziente Chemotherapie zu identifizieren.