Heparineffekte während Endotoxinämie beim Menschen

Sepsis führt zur Aktivierung einer Vielzahl von körpereigenen Abwehrmechanismen, zu denen das Netzwerk der Cytokine, die Gerinnungskaskade und aktivierte Leukozyten zählen. Diese Regelkreise sind funktionell eng miteinander verbunden, wobei auch gegenseitige Verstärkungseffekte auftreten. Die zum Teil ungebremste Aktivierung dieser Mechanismen und Zellen trägt zum Untergang von körpereigenem Gewebe bei und kann in weiterer Folge zu einem Multiorganversagen führen. Tierexperimentelle Studien mit sehr hohen Dosen von LPS haben gezeigt, daß bereits eine Blockade einzelner Adhäsionsmoleküle die Mortalität verringert. In gleicher Weise konnte durch eine Hemmung des Tissue Factor die durch LPS aus1ösbare Gerinnungsaktivierung verhindert werden. Die Injektion von geringen Mengen von LPS hat sich andererseits als gut reproduzierbares Modell bewährt, um an freiwilligen Probanden eine im gesamten Körper ablaufende und zeitlich begrenzte Entzündungsreaktion hervorzurufen. Dabei kommt es ca. 2h nach Gabe von LPS zum Auftreten von Fieber, das nach etwa 6-8h komplett abgeklungen ist. Im Rahmen einer ersten an unserer Abteilung durchgeführten Studie konnte das Ausmaß der Fieberentwicklung durch die Vorbehandlung der Probanden mit Mexalen, einem fiebersenkenden Mittel gesenkt werden, ohne daß eine Interferenz mit der untersuchten Aktivierung des Gerinnungssystems aufgetreten wäre. Durch diese Vorbehandlung ergibt sich für den einzelnen Probanden also eine deutlich geringere subjektive Belastung. Die von der Ethikkommission genehmigte Studie ist als placebo-kontrollierte, randomisierte, Doppelblindstudie an maximal 30 Probanden konzipiert, wobei nach 15 untersuchten Probanden eine Interimsanalyse vorgesehen ist. Als Studienmedikation erhalten alle Probanden nach Prämedikation von 500 mg Paracetamol (Paracetamol Genericon, Lannacher) 2 ng/kg LPS (Refernce Endotoxin, E. coli, United States Pharmacopeial Inc.), um eine generalisierte, zeitlich begrenzte Entzündungsreaktion auszulösen. Gleichzeitig werden in einer Gruppe ein Bolus von 80 I.U./kg unfraktioniertem Heparin Heparin-Immuno) und danach eine kontinuierliche Heparingabe mit 18 I.U./kg/h verabreicht. Eine weitere Gruppe erhält 40 I.U./kg niedermolekulares Heparin (Fragmin, Kabi Pharmacia) und danach 15 I.U./kg/h des selben Präparates, während in der dritten Gruppe ein Placebobolus und Placeboinfusion gegeben werden. Als Hauptzielvariable gilt die Bildung von Prothrombinfragment F1+2 im Plasma, ein Marker für Gerinnungsaktivierung und das Ausmaß der durch die Gabe von LPS ausgelösten, passageren Neutropenie. Zu den Nebenzielvariablen zählen das Ausmaß der Aktivierung der Cytokinkaskade (TNF-a, IL-6 und IL-8), sowie weitere Indikatoren einer Aktivierung der Gerinnungskaskade (Fibrinogen, Blutplättchenzahl, Tissue Factor und Faktor VIIa). Schließlich sollen der Verlauf der Freisetzung von 1öslichen Adhäsionsmolekülen untersucht werden. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt liegen Erfahrungen über die Gabe von LPS an etwa 800 Probanden aus zahlreichen Studien vor, die die Wertigkeit dieses Modells belegen. Wir haben darüber hinaus an unserer Institution eine Studie mit der doppelten Dosis LPS erfolgreich durchgeführt. Die Entzündungsreaktion ist zeitlich streng begrenzt und kann mit gewissen Einschränkungen als Modell für die Aktivierung des Gerinnungssystems bei Sepsis dienen. Heparin und Fragmin, das in der hier präsentierten Studie verabreicht werden sollen, sind in der Klinik seit Jahren etablierte Medikamente, die gut vertragen werden. Der durch die Studie erwartete Erkenntnisgewinn steht unseres Erachtens daher in einem günstigen Verhältnis zum Risiko für die Probanden.