Krankheitsmechanismen b. embolischer pulmonaler Hypertension

Forschungsprojekt P 13834Krankheitsmechanismen bei embolischer pulmolaler HypertensionIrene LANG11.10.1999 Das vorgestellte. Projekt untersucht die unterschiedliche Expression von Genen in Pulmonalarterien im Vergleich mit pulmonalarteriellen Thromboembolien, mit dem Ziel Moleküle zu finden, die für den Wachstumsprozeß innerhalb chronisch persistierender Pulmonalthromboembolien verantwortlich sind. In den vergangenen Projektjahren ist die Differential Display Technik optimiert und an einer Serie von Patientenpräparaten angewendet worden. Neben der Entdeckung von Apolipoprotein E Rezeptor 2 in Pulmonalarterien von Patienten mit pulmonaler Hypertension und atherosklerotischen Arterien, hat sich gezeigt, dass verschiedene andere im Fettstoffwechsel relevante Gene in den chronischen Thromboembolien fehlen oder sehr schwach exprimiert werden. Ein Beispiel dafür ist Lipoprotein Lipase (LPL), die in Pulmonalarterien, aber nicht in Thromboembolien gefunden werden kann. Da Niederregulation von LPL in vivo und in vitro durch Kachektin, Lipopolysacharid und infektose Mediatoren hervorgerufen wird, ist das Ziel des neuen Projekts die Hypothese zu prüfen, ob der zur Gefassnarbe führende Organisationsprozess in chronischen Thromboembolien durch Infektion ausgelöst wird. Es lage damit die Erklärung auf der Hand, dass Thrombuspersistenz dann entsteht, wenn infizierte tiefe Venenthrombosen embolisiert werden. Klinische Einzelbeobachtungen von CTEPH Fällen, die nach infizierten ventrikulo-atrialen Shunts zustande kamen, unterstützen diese Theorie (12-16). Der Beweis, dass das thrombotische Material in den Lungen ident ist mit dern Material in thrombosierten tiefen Venen, kann durch den Vergleich des Genexpressionsmusters in diesen beiden Kompartments nach Sammeln entsprechender Präparate mit der im Labor der Antragstellerin etablierten Differential Display Methode geführt werden.

CTEPH resultiert aus einzelnen oder multiplen Lungenembolien ausgehend von tiefen Bein- Beckenvenenthrombosen. Normalerweise lösen sich pulmonale Thromboembolien völlig auf und der natürliche Pulmonalkreislauf mit der normalen Hämodynamik wird wiederhergestellt. Bei Patienten mit CTEPH bleibt dieser Resolutionsprozess aus und endothelialisierte Thromboembolien verschliessen in Form langsam wachsender Massen den Lungenkreislauf. Daraus entsteht eine pulmonale Hypertension. Zum Diagnosezeitpunkt fehlt bei mehr als 60% der Patienten jeder klinische Hinweis auf eine stattgehabte tiefe Beinvenenthrombose. Weder Gerinnungsstörungen noch abnorme Fibrinolyse sind bei Patienten mit CTEPH identifiziert worden. Rezente Daten zeigen, dass Lupusantikoagulans und hohe Spiegel von Anticardiolipin-Antikörpern mit CTEPH assoziiert sind. Im Rahmen von P13834-B02 wurden von unserer Gruppe signifikante neue Erkenntisse gewonnen, die CTEPH als Sonderform einer thromboemolbischen Erkrankung definieren. Erstens haben wir einen Plasmamarker der CTEPH gefunden. Wir haben gezeigt, dass Plasma Faktor VIII, ein Protein, das bei rezidivierenden tiefen Beinvenenthrombosen signifikant erhöht ist, auch bei etwa 40% der Patienten mit CTEPH im Plasma erhöht ist. Da auch Faktor VIII nicht für alle CTEPH Fälle eine Erklärung anbietet, haben wir zweitens eine umfangreiche Analyse von medizinischen Zuständen, die mit CTEPH assoziiert sind, unternommen. Wir analysierten eine Fall- Kontroll-Studie an 109 konsekutiven CTEPH Patienten und 187 Patienten, die prospektiv innerhalb von 8434 Monaten nach einem pulmonalembolischen Ereignis ohne oraler Antikoagulation keine CTEPH entwickelt hatten. Unsere Daten zeigen, dass Milzentfernung (odds ratio=13, 95% confidence interval (CI) 2.7-127), zentraler Liquor- Shunt (odds ratio=13, 95% CI 2.5-129) und chronische Entzündung, wie zum Beispiel Osteomyelitis der unteren Extremität und chronisch entzündliche Darmerkrankungen (odds ratio=67, 95% CI 7.9-8832) mit einem signifikanten CTEPH Risiko verbunden waren. Plasma CRP war bei CTEPH Patienten (7.010.3 mg/L) höher als bei Kontrollen (2.83.2mg/L, p<0.0001). Diese neuen Daten lassen vermuten, dass durch entzündliche Erkrankungen der intravasale Abräummechanismus von Thrombusmaterial gestört ist, und daraus Erkrankungen wie die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertension resultieren.