Mechanismen choroidaler Autoregulation

Forschungsprojekt P 14219Mechanismen choroidaler AutoregulationMichael WOLZT06.03.2000 Titel: Mechanismen choroidaler Autoregulation während isometrischer Übungen Studiendurchführende: Dr. Michael Wolzt, Prof. Dr. Leopold Schmetterer, Dr. Oliver Findl, Dr. Elzbieta Mitarbeiter: Polska, Klinische Pharmakologie, Universitätsklinik für Augenheilkunde, Institut für Medizinische Physik Prüfarzt gemäß AMG: Prof. Dr. Hans-Georg Eichler, Klinische Pharmakologie Wissenschaftlicher: Autoregulation ist die Fähigkeit eines Gefäßbettes, den Blutfluß trotz Änderung Hintergrund: im Perfusionsdruck konstant zu halten. Lange Zeit wurde vermutet, daß die choroidale Durchblutung vollständig passiv ist und keine Autoregulation besitzt.Kürzlich wurde jedoch von mehreren Gruppen in Versuchen an Kaninchen und am Menschen festgestellt, daß die Choroidea eine autoregulatorische Kapazität besitzt. Im Hirn und der Retina ist der Mechanismus, der der Autoregulation zugrunde liegt, vermutlich myogen. In diesem Modell verändern Arteriolen ihren Gefäßdurchmesser durch Veränderungen des transmuralen Drucks, der vom Druck im Gefäß und dem Druck außerhalb des Gefäßes abhängig ist. Der Mechanismus der der Autoregulation in der menschlichen Choroidea zugrunde liegt ist ungeklärt. In der vorliegenden Studie werden isometrische Übungen während der Verabreichung von verschiedenen Substanzen, die möglicherweise die DruckFlußkurve beeinflussen, durchgeführt. Als Substanzen werden: ein Stickstoffmonoxid (NO)-Synthase-Inhibitor, ein alpha-Rezeptor Agonist, ein ACE Hemmer, ein Endothelin A -Rezeptor Antagonist, ein Muskarin Rezeptor Antagonist, und ein nicht- spezifischer beta-Reezeptor Antagonist verabreicht. Diese Substanzen wurden auf der Basis von Experimenten an Tieren ausgewählt, da die spezifisch beeinflußten Systeme möglicherweise eine Rolle bei der choroidalen Autoregulation spielen. Studeinziel: Erforschung der Mechanismen choroidaler Autoregulation am Menschen. Studiendesign: Studie A: Randomisierte doppelblinde, Plazebo-kontrollierte 3-fach cross-over Studie mit Phenylephrin (alpha-Rezeptor Agonist), NG-monomethyl-L-arginine (NO-Synthase Inhibitor) oder Plazebo Studie B: Randomisierte doppelblinde, Plazebo-kontrollierte 3-fach cross-over Studie mit BQ- 123 (EndothelinA- Rezeptor Antagonist), Enalapril (ACE Inhibitor) oder Plazebo Studie C: Randomisierte doppelblinde, Plazebo-kontrollierte 3-fach cross-over Studie mit Propanolol (beta 1 - Rezeptor Antagonist), Atropin (Muskarin-Rezeptor Antagonist) oder Plazebo Studienpopulation: 18 gesunde männliche Freiwillige pro Studie Alter 19-35 Jahre., Nichtraucher Medikation: Studie A: Phenylephrin (Neosynephrinel, Winthrop Breon Laboratories New York, NY, USA) Dosis: 1 m g.kg- l.min- 1, Infusionsdauer 20 Minuten NG-monomethyl-L-arginine (L-NMMA, Clinalfa, Läufelfingen, Schweiz) Dosis: Bolus 6mg/kg über 5 Minuten gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 60gg/kg/min über 15 Minuten Studie B: Enalapril (Renitec@, MSD, Haarlem, Niederlande) Dosis: 4 mg über 60 Minuten BQ-123 (Clinalfa, Läufelfingen, Switzerland) Dosis: 60gg/min i1ber 60 Minuten Study C: Propanolol. (Inderal, Astra Zeneca, Macclesfield, Großbritannien) Dosis: Bolus 80 m g/kg, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1 m g/kg/min über 20 Minuten, Atropin (Atropinsulfat Lannacher, Lannach, Austria) Dosis: Bolus 15 m g/kg gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0. 15 m g/kg/min über 20 Minuten Topische Medikation: Oxybuprokainhydrochlorid (Benoxinat@, Agepha, Wien, 6sterreich), Dosis: 1 Tropfen pro Auge Methods: Laser Doppler Flußmessung mit einem kompakten konfokalen Laser Doppler Instrument Nicht-invasive Blutdruck- und Pulsmessung Messung des intraokularen Drucks mittels Applanationstonometrie Haupzielvariable: Choroidale Druck-Flußkurve

Autoregulation ist die Fähigkeit eines Gefäßsystems, den Blutfluß bei Änderungen des Perfusionsdrucks konstant zu halten. Es wurde vermutet, daß die choroidale Durchblutung vollständig passiv ist und keine Autoregulation besitzt. In den letzten Jahren konnten von mehrere Gruppen Ergebnisse von Tier- und Humanexperimenten vorlegen, die zeigen, daß die Choroidea eine autoregulatorische Kapazität besitzt. Der Mechanismus, der der Autoregulation in der menschlichen Choroidea zugrunde liegt, war bis jetzt ungeklärt. Ziel unseres Forschungsvorhabens war es, die Mechanismen choroidaler Blutflußregulation bei Gesunden zu untersuchen. In der vorliegenden Studie wurde der Perfusionsdruck im Auge durch isometrische Übungen oder durch Medikamente vorübergehend erhöht und die Auswirkung auf die Perfusionsdruck-Blutflußkurve untersucht. Der Perfusionsdruck im Auge wurde aus den Blutdruck- und Augeninnendruckwerten bestimmt. Die Blutflußmessungen in der Choroidea wurden mit einem kompakten konfokalen Laser Doppler Instrument durchgeführt. In unserer Studie konnten wir bestätigen, daß die Choroidea bis zu einer Steigerung des Perfusionsdruckes um etwa 50 % eine augezeichnete autoregulatorische Kapazität besitzt. Bereits geringgradige Veränderung des gegenregulatorischen NO- oder Endothelin-Systems beeinflußt die choroidale Autoregulation jedoch deutlich. Bei vielen Augenerkrankungen sind zugrundeliegende Durchblutungsstörungen bekannt, unter anderem bei Glaukom, diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makuladegeneration. Störungen des NO- und/oder Endothelin-Systems konnten bei diesen Krankheitsbilder beobachtet werden. Daher liefert die vorliegende Studie einen wichtigen Beitrag zur Charakterisierung der choroidalen Blutflußregulation in der Physiologie und der Pathophysiologie des Auges. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um den Autoregulationsmechanismus bei Senkung des Perfusionsdrucks zu prüfen. Darüber hinaus ist es von großer Bedeutung, die gewonnen Erkenntnisse bei Patienten mit verschiedenen Augenerkrankungen zu untersuchen und mögliche therapeutische Ansätze abzuleiten.