Neuropharmakologie der Dyspepsie

Forschungsprojekt P 14295Neuropharmakologie der DyspepsiePeter HOLZER06.03.2000 Neuropharmakologie der Dyspepsie Die Diagnose "funktionelle Dyspepsie" wird aufgrund einer Vielzahl verschiedenster Symptome im Brust- und oberen Bauchraum gestellt, wobei Unwohlsein und Schmerz im Vordergrund stehen, ohne daß eine organische Ursache nachweisbar wäre. Entsprechend wenig ist darüber bekannt, wie dieses Krankheitssyndrom zustandekommt, das in den industrialisierten Ländern bis zu einem Viertel der Bevölkerung betreffen kann. Durch eingehende Untersuchungen gibt es seit geraumer Zeit jedoch eindeutige Hinweise, dafür, daß funktionelle Dyspepsie auf einer pathologischen Überempfindlichkeit im Bereich der unteren Speiseröhre, des Magens oder Zwölffingerdarms beruht. Dieser neue, Zugang zum Verständnis der Dyspepsie zeigte andererseits auch auf, wie wenig wir über die Kommunikation zwischen Magen-Darm-Trakt und Gehirn wissen. Normalerweise, sind die sensiblen Neurone des oberen Magen-Darmtrakts nur für die autonome Organsteuerung zuständig, die von uns nicht bewußt wahrgenommen wird. Es ist aber noch weitgehend unbekannt, (1) welche Stimuli (Umstände, Bedingungen) aus dem Magen-Darm-Trakt in der Weise an das Gehirn gemeldet werden, daß diese Stimuli bewußt wahrgenommen werden, (2) welche Stimuli aus dem Magen-Darm-Trakt zu dyspeptischen Beschwerden Anlaß geben, (3) welche sensible Nervenbahnen dyspepsie-assoziierte Veränderungen an das Gehirn signalisieren und (4) welche Überträgerstoffe im Gehirn für die Empfindungen von Unwohlsein und Schmerz bei der Dyspepsie verantwortlich sind. In den bisherigen Studien wurden vor allem Schmerzzustände nach unnatürlicher Dehnung der Speiseröhre oder des Magens untersucht. Es ist jedoch mit Sicherheit anzunehmen, daß auch chemische Stimuli für die Dyspepsiebeschwerden von großer Bedeutung sind, obwohl diese Stimuli weit weniger gut untersucht sind. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, zunächst in experimentellen Studien die afferente Meldung und zentrale Verarbeitung chemischer Insulte in der Magenschleimhaut zu untersuchen. Für diesen Zweck eignet sich Salzsäure (110) besonders gut als Teststimulus, da - neben Pepsin - Säure der primäre aggressive Faktor im oberen Magen- Darm-Trakt ist und Säure bekanntermaßen Sodbrennen, Schmerz und Unwohlsein auslösen kann. Das Ziel. des vorgelegten Projekts ist es daher, (1) die durch Magensäure stimulierten Nervenbahnen von der Magenschleimhaut in das Gehirn der Ratte zu identifizieren, wobei besonderes Augenmerk auf die Vagusnerven gelegt wird, (2) die Nervenkerne im gesamten Gehirn nachzuweisen, die Meldungen aus der säurebedrohten Magenschleimhaut erhalten, wobei die Aktivierung von Nervenzellen mit der molekular- biologischen Methode der in-situ- Hybridisierung von mRNA für das Gen c-fos dargestellt wird, (3) die Überträgerstoffe und deren Rezeptoren zu charakterisieren, welche den afferenten Input aus derm säurebedrohten Magen an die verschiedenen Nervenkerne des Gehirns vermitteln, wobei speziell an ionotrope und metabotrope Glutamat-Rezeptoren und Tachykinin NK 1 -, NK 2 - und NK 3 Rezeptoren gedacht ist, und (4) inhibitorische Kontrollsysteme im Gehirn aufzuklären, welche die aus dem Magen eintreffenden Schmerzmeldungen dämpfen, wobei insbesondere periphere und zentrale Opioid Rezeptoren, alpha2 - Adrenozeptoren und GABA B-Rezeptoren interessieren. Die Häufigkeit von Dyspepsie, Magengeschwüren und Reflux-Krankheit und die von ihnen verursachten Kosten unterstreichen die Notwendigkeit, die afferente Meldung und zentrale Verarbeitung von Säureinsulten in der Magenschleimhaut neuropharmakologisch zu untersuchen und somit Angriffspunkte für die therapeutische Beherrschung von Dyspepsiebeschwerden zu definieren.

Dieses Projekt legt neue Erkenntnisse über die Entstehung und Behandlung von Magenschmerzen (Dyspepsie) vor. Die Diagnose "funktionelle Dyspepsie" wird aufgrund verschiedener Symptome im oberen Bauchraum gestellt, wobei Unwohlsein und Schmerz im Vordergrund stehen, ohne daß eine organische Ursache nachweisbar wäre. Entsprechend wenig ist darüber bekannt, wie dieses Krankheitssyndrom zustandekommt, das in den industrialisierten Ländern bis zu einem Fünftel der Bevölkerung betreffen kann. Seit geraumer Zeit gibt es jedoch Hinweise dafür, dass funktionelle Dyspepsie auf einer krankhaften Überempfindlichkeit im Bereich des Magens beruht. Dieser neue Zugang zum Verständnis der Dyspepsie zeigt andererseits auf, wie wenig wir über die Kommunikation zwischen Magen und Gehirn wissen. Normalerweise sind die sensiblen Neurone des Magen- Darm-Trakts nur für die autonome Organsteuerung zuständig, die von uns nicht bewußt wahrgenommen wird. Es ist aber noch weitgehend unbekannt, welche Magenstimuli zu dyspeptischen Beschwerden Anlaß geben, welche sensible Nervenbahnen die Weiterleitung von Schmerzsignalen aus dem Magen an das Gehirn vermitteln und welche Überträgerstoffe im Gehirn für die Empfindungen von Unwohlsein und Schmerz bei der Dyspepsie verantwortlich sind. In den bisherigen Studien wurden vor allem Schmerzzustände nach unnatürlicher Dehnung des Magens untersucht. Es ist jedoch mit großer Wahrscheinlichkeit anzunehmen, daß auch chemische Stimuli für die Dyspepsiebeschwerden von Bedeutung sind. Um diese Hypothese zu testen, gilt es die afferente Meldung und zentrale Verarbeitung chemischer Insulte in der Magenschleimhaut experimentell zu untersuchen. Für diesen Zweck eignet sich Magensäure besonders gut als Teststimulus, da Säure der primäre aggressive Faktor im oberen Magen-Darm-Trakt ist und Sodbrennen, Schmerz und Unwohlsein auslösen kann. Die wichtigsten Projektergebnisse können wie folgt zusammengefaßt werden. (1) Säure-induzierte Nozizeption (Wahrnehmung potentieller Gewebeschädigung) im Magen kann mit einer histologischen Imaging-Technik nachgewiesen werden. Mit dieser Methode ist es möglich, all jene Neurone im Hirnstamm darzustellen, die durch einen Säureinsult im Magen erregt werden. (2) Der Magen ist mit dem Gehirn über vagale und spinale Nerven verbunden. Neuroanatomische Untersuchungen zeigten, dass ein gastraler Säureinsult über vagale afferente Neurone an den Hirnstamm signalisiert wird. Dieses Ergebnis wurde von unabhängiger Seite bestätigt, wobei zusätzlich gefunden wurde, dass gastraler Dehnungsschmerz von spinalen afferenten Neuronen vermittelt wird. (3) Mit der histologischen Imaging-Technik konnte nachgewiesen werden, dass die Nachricht eines Säureinsults im Magen an höhere Gehirnzentren weitergeleitet wird, welche affektive, hormonelle und kreislaufmäßige Reaktionen steuern. Diese Beobachtung weist darauf hin, dass Schmerzsignale aus dem Magen die emotionale Stimmung und andere Gehirn- und Körperfunktionen beeinflussen. (4) Neuropharmakologische Untersuchungen ergaben, dass die Informationsübertragung zwischen vagalen Afferenzen und Neuronen im Hirnstamm von Glutamat und Neuropeptiden wie Substanz P bewerkstelligt wird. (5) Funktionelle Dyspepsie geht oft mit einer Überempfindlichkeit des Magens auf Schmerzreize einher, wie dies bei und nach einer Gastritis zu beobachten ist. In diesbezüglichen Versuchen zeigte sich, dass entzündungsfördernde Immunmediatoren (Zytokine) die Säureempfindlichkeit vagaler Afferenzen für einige Tage erhöhen. Funktionelle Dyspepsie ist ein häufiges Krankheitssyndrom, das schwierig zu behandeln ist. Die vorliegenden Projektergebnisse tragen zu einem besseren Verständnis von Magenschmerzen bei und eröffnen neue Therapiemöglichkeiten.