Apolipoprotein A-IV bei koronaren Gefäßerkrankungen

Forschungsprojekt P 14717ApolipoproteinA-IV bei koronaren GefäßerkrankungenFlorian KRONENBERG09.10.2000 Es gibt zahlreiche Hinweise, daß Apolipoprotein A-IV (ApoA-IV) anti-atherogene Eigenschaften hat: Es ist in mehreren Schritten des Cholesterin-Rücktransportes beteiligt. Dieser als günstig zu beurteilende Stoffwechselweg entfernt Cholesterin von peripheren Zellen und transportiert es zur Leber oder anderen Organen, in denen es verstoffwechselt werden kann. Kürzlich wurde auch gezeigt, daß es antioxidative Eigenschaften hat. Weiters fand man bei Mäusen, die ApoA-IV überexprimieren und eine fett-reiche Diät erhalten im Vergleich zu Kontrollmäusen eine deutliche Reduktion der atherosklerotischen Läsionen im Bereich der Aorta. Zudem konnte unsere Arbeitsgruppe in einer soeben fertiggestellten Untersuchung erstmals zeigen, daß niedrige ApoAIV Plasmakonzentrationen mit koronarer Herzkrankheit (KHK) assoziiert sind. Wir wollen daher ApoA-IV und seine Rolle in der Atherosklerose mit folgenden Projekten näher studieren: 1. In einem ersten Schritt werden wir untersuchen, welche Variablen einen Einfluß auf die A-IV Konzentrationen haben. Es gilt als unabdingbare Vorbedingung für weitere epidemiologische Studien, potentielle Einflußvariablen im Detail zu kennen. Die Bruneck-Studie ist für diese Fragestellung optimal, da es sich dabei um eine populationsbasierende Studie handelt, die zahlreiche biochemische Variablen und ausführliche Informationen zu Diät, körperlichem Trainingszustand u.a. Variablen enthält. Damit wird es möglich sein, diese Einflußvariablen sowie das Ausmaß der Beeinflußung festzustellen, was wiederum Hinweise auf die Regulation der ApoA-IV Konzentrationen geben wird. 2. In klinisch-epidemiologischen Studien werden wir die Bedeutung von ApoA-IV als Riskofaktor oder Risikomarker für Atherosklerose und Atherogenese untersuchen. Dabei wird es notwendig sein, in prospektiven- Studien zu zeigen, ob niedrige ApoA-IV Konzentrationen nur ein Epiphänomen für Atherosklerose sind oder ob sie mit-der Entstehung und Progression der Atheroskleose direkt in Zusammenhang stehen. 3. ApoA-IV verteilt sich im Plasma auf verschiedene Fraktionen. Wir werden untersuchen, ob sich der Anteil an nicht-HDL-gebundenem ApoAJV in Plasma von KHK-Patienten von jenem von gesunden Kontrollpersonen unterscheidet. Diese Fragestellung hat durch die kürzlich Beobachtung eines durch nicht-HPL-assoziiertes apoA- IV verursachten verstärkten Cholesterinausstromes aus der Makrophagen an Bedeutung gewonnen. 4. Funktionelle Zellkulturstudien werden untersuchen, ob ApoA-IV oder die unterschiedlichen ApoA-IV- Plasmafraktionen von KHK-Pat ienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen zu einem veränderten Cholesterinausstrom aus Fibroblasten führt. Durch Zugabe eines Überschusses von ApoA-IV werden wir untersuchen, ob sich eine Anhebung von ApoA-IV positiv auf den Cholesterinausstrom aus der Zelle auswirken würde. Dies wird Hinweise auf den Sinn einer zu entwickelnden phannakologischen Intervention geben. 5. Genetisch-epidemiologische Studien werden untersuchen, inwieweit die ApoA-IV Plasmakonzentrationen genetisch determiniert sind. Segregationsanalysen in großen Familien aus Utah werden dazu verwendet, um die nachfolgende Kopplungsanalysen statistisch zu verbessern. Das gesamten Genom wird nach ehromosomalen Regionen durchsucht, die Gene beherbergen, die einen Einfluß auf die ApoA-IV Konzentrationen haben. Für diese Untersuchungen stehen 1916 Personen aus den genannten Familien zur Verfügung. Mit den geplanten Studien werden wir Informationen über die genetische und nicht-genetische Determination der ApoA-IV Konzentrationen, die klinisch-epidemiologische Assoziation zwischen ApoA-IV und Atherosklerose sowie funktionelle Aspekte von ApoA-IV in Bezug auf Atherogenese gewinnen.

Menschliches Apolipoprotein A-IV (ApoA IV) ist ein Protein, von dem vermutet wird, daß es gegen Atherosklerose schützt. In vitro Studien zeigten, daß ApoA-IV am Transport vom Cholesterin zu den Leberzellen beteiligt ist, wo Cholesterin aufgenommen, abgebaut oder in wichtigen Stoffwechselwegen gebraucht wird. Eine andere potentielle anti-atherogene Eigenschaft von apoA-IV ist seine anti-oxidative Kapazität. Wir konnten kürzlich erstmals zeigen, daß niedrige ApoA-IV Plasmakonzentrationen beim Menschen mit koronarer Herzkrankheit assoziiert sind. In diesem 15 Monate dauernden Projekt wollten wir zwei Hauptfragestellungen untersuchen: 1. Welche Variablen haben bedeutende Einflüsse auf die ApoA-IV Plasmakonzentrationen? Die Beantwortung dieser Frage ist eine Grundvoraussetzung für weitere epidemiologische Untersuchungen. Wir identifizierten die Nierenfunktion als eine der wichtigsten Einflußvariablen auf die ApoA-IV Plasmakonzentrationen. In einer Kohorte von Patienten mit Nierenerkrankungen konnten wir zeigen, daß ApoA-IV ein sehr früher Marker für eine Nierenfunktionseinschränkung ist. 2. Eine detailierte Untersuchung der Assoziationen von niedrigen ApoA-IV Konzentrationen mit atherosklerotischen Komplikationen. Wir beobachteten niedrigere Konzentrationen von ApoA-IV in Nierenpatienten mit im Vergleich zu jenen ohne atherosklerotischen Komplikationen. Die Untersuchung eines Einflusses von ApoA-IV auf die Atherosklerose in den Halsschlagadern in der Bruneckstudie, einer großen populations-basierenden Studie in Südtirol ist noch nicht abgeschlossen. Wir haben in einem weiteren Teilprojekt untersucht, ob eine unterschiedliche Verteilung von ApoA-IV im Plasma von Patienten mit koronarer Herzerkrankung im Vergleich zu Kontrollen die Assoziation von ApoA-IV mit koronarer Herzerkrankung erklären kann. Wir haben allerdings kein unterschiedliches Verteilungsmuster zwischen Patienten und Kontrollen feststellen können. Daher müssen die anti-atherogenen Qualitäten von ApoA-IV durch andere Eigenschaften von ApoA-IV erklärt werden. Weitere, hauptsächlich prospektive Studien sind notwendig, um die Assoziation und vor allem eine mögliche Kausalität von ApoA-IV und atherosklerotischen Veränderungen zu untersuchen.