Populationsgenetik des Smith-Lemli-Opitz Syndroms

Das Smith-Lemli-Opitz Syndrom (SLOS, MIM 270400) wird autosomal rezessiv vererbt. Das klinische Erscheinungsbild des SLOS reicht von leichten Dysmorphien und mäßiger mentaler Beeinträchtigung bis zu schwersten Fehlbildungen (u.a. Gehirn,Herz,Niere,Poly-/Syndaktylie) und intrauterinem Fruchttod. Die Häufigkeit dieses Syndroms wird in europäischen Populationen zwischen 1:15.000 bis 1:40.000 geschätzt. Es wird vermutet, dass die hohe Frequenz und die vermutete Beschränkung auf Europäer durch Heterosis hervorgerufen wird. Der grundlegende Defekt dieser metabolischen Erkrankung betrifft den letzten Schritt der Cholesterolsynthese, die Umwandlung von 7-Dehydrocholesterol zu Cholesterol durch die Delta 7 Sterol Reduktase (DHCR7, E.C. 1.3.1.21). Bei 200 Patienten mit Smith-Lemli-Opitz Syndrom wurden 73 verschiedene Mutationen im DHCR7 Gen gefunden. Einige Mutationen, darunter zwei "Null"-Mutationen (IVS8-1G>C und W151X), die mit einem sehr schweren klinischen Phänotyp assoziiert sind, sind sehr häufig. Neue Daten weisen darauf hin, daß eine Diskrepanz zwischen hohen DHCR7 Allel-Frequenzen und der beobachteten Häufigkeit des SLOS existiert. Im vorgelegten Projekt sollen die Heterozygotenfrequenzen der häufigsten SLOS verursachenden Mutationen im DHCR7 Gen in verschiedenen europäischen und außereuropäischen Populationen und die Haplotypen auf welchen sich diese Mutationen befinden, untersucht werden. Die Bestimmung der Allelfrequenzen ermöglicht eine Berechnung der erwarteten Häufigkeit der Erkrankung. Detaillierte Analysen der Haplotypen von SLOS Patienten/Familien aus verschiedenen europäischen Ländern werden erlauben, den geografischen Ursprung und das Alter der Mutationen zu schätzen. Die Daten zu Mutationshäufigkeiten, ihre geographische Verteilung und ihre Assoziation mit verschiedenen Haplotypen werden es uns ermöglichen die Geschichte der SLOS verursachenden Mutationen in Europa und evtl. in anderen geografischen Regionen zu konstruieren und festzustellen, ob die vermutete hohe Frequenz von SLOS Mutationen bei Europäern durch rekurrierende Mutationen, Gründereffekte und zufälliger Abänderung der genetischen Zusammensetzung der Gruppe (drift), durch natürliche Auslese (Selektion) oder einer Kombination dieser Faktoren bedingt wird.