Zelluläre Ursachen der Hyperalgesie

Kürzlich wurde eine kleine Gruppe von Nervenzellen im Rückenmark identifiziert, die für eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit z.B. nach Entzündungen oder Nervenverletzungen verantwortlich ist. In diesem Projektvorhaben wollen wir erstmals die besonderen Eigenschaften dieser wichtigen Nervenzellpopulation mit modernen neurophysiologischen Verfahren untersuchen. Bei der Übertragung von Schmerzinformation von den sensiblen Nervenfasern auf die Nervenzellen im Rückenmark finden klinisch bedeutsame Veränderungen statt. Hier kann es durch starke, unzureichend behandelte Schmerzreize, z.B. im Rahmen eines Entündungsgeschehens, oder bei Nervenverletzungen zu Sensibilisierungen kommen mit der Folge, daß normalerweise nicht oder kaumschmerzhafte Reize zu inadäquaten Schmerzempfindungen führen (Allodynie und Hyperalgesie durch Zentrale Sensibilisierung). Offenbar ist eine kleine Gruppe von Nervenzellen im Rückenmark für die Zentrale Sensibilisierung essentiell. Diese Nervenzellen liegen in der oberflächlichsten Schicht (Lamina I) des Rückenmarks und besitzen als Charakteristikum einen Rezeptor für das Neuropeptid Substanz P. Die meisten dieser Nervenzellen senden aufsteigende Äste in den Hirnstamm und leiten Informationen über Schmerzreize ins Gehirn. Bislang ist über die Eigenschaften dieser wichtigen Gruppe von Nervenzellen kaum etwas bekannt, da sich das Interesse der Forschung in der Vergangenheit auf andere Typen von Nervenzellen konzentriert hatte. In diesem Projektvorhaben sollen nun erstmals die Kodierungseigenschaften dieser Nervenzellen im Detail charakterisiert werden und es soll nach besonderen Zelleigenschaften gefahndet werden, die die Sensibilisierungen ermöglichen oder begünstigen. Kalziumabhängige Stoffwechselwege spielen bei vielen Formen der neuronalen Plastizität eine wichtige Rolle. Es sollen daher die Wege des Anstieges der Kalziumionenkonzentration und die Wirkungen eines solchen Anstieges auf die Zelleigenschaften bestimmt werden. Unter anderem soll geprüft werden, ob sich die synaptische Übertragung, die Erregbarkeit der Zellen oder die physiologische Hemmung verändern. Hierzu steht uns ein breites Spektrum an modernen neurophysiologischen Methoden zur Verfügung, u.a. Patch-clamp Ableitungen in einem Schnittpräparat des Rückenmarks und empfindliche Methoden zur Bestimmung des Kalziumionen Spiegels, sowie Techniken zur kontrollierten Kalziumfreisetzung in einzelnen Zellen. Wir versprechen uns von dem Projektvorhaben tiefergehende Einblicke in die zellulären Ursachen der Zentralen Sensibilisierung und erhoffen uns davon neue Ansatzpunkte für die Prävention und die Therapie von bislang schwer behandelbaren chronischen Schmerzen.

Das Zentrale Nervensystem hat eine unbegreiflich hohe Komplexität, die eine Voraussetzung für die extrem hohe Leistungsfähigkeit des Gehirns darstellt. Es erscheint daher geradezu wie ein Wunder, wenn es gelingt, eine komplexe Funktion des ZNS einer bestimmten Gruppe von Nervenzellen zuzuordnen. Der chronische Schmerz ist hierfür ein gutes Beispiel. Schmerzen werden vermutlich durch eine Vielzahl neuronaler Mechanismen mitbestimmt, dennoch kommt offenbar einer zahlenmäßig kleinen, aber gut definierten Gruppe von Nervenzellen im Hinterhorn des Rückenmarks eine entscheidende Rolle beim Entzündungs- und Nervenschmerz zu. In dem nun abgeschlossenen FWF Projekt haben wir diese Gruppe von Nervenzellen in vitro (d.h. in der Petrischale) eingehend untersucht und Mechanismen aufklären können, die die bedeutende Rolle dieser Nervenzellen für das Schmerzgeschehen erklären. Diese Neurone befinden sich an einer besonderen Stelle im Rückenmark, in der Lamina I, wo viele Schmerzfasern enden. Die Nervenzellen leiten schmerzrelevante Information direkt zum Gehirn weiter und besitzen Bindungsstellen für das Neuropeptid Substanz P, das bei Schmerzreizen im Rückenmark freigesetzt wird. Wie viele andere Nervenzellen im Rückenmark, so werden auch diese Lamina I Nervenzellen durch Schmerzreize erregt. Normalerweise entspricht die Erregung genau der Stärke des Schmerzreizes. Das Besondere an diesen Lamina I Nervenzellen besteht nun in ihrer Eigenschaft, nach starken Schmerzreizen empfindlicher für nachfolgende Schmerzreize zu werden, so dass diese Nervenzellen dann wie ein "Schmerzverstärker" fungieren und selbst durch schwache Schmerzreize stark erregt werden. Wir fanden heraus, auf welche Weise dieser Schmerzverstärker arbeitet: Die Informationsübertragung von den Schmerzfasern auf diese Nervenzellen ist lang anhaltend gesteigert. Daran sind eine Reihe von Bindungsstellen und Enzyme der Nervenzellen beteiligt, die in einer konzertierten Aktion die Verstärkerfunktion ausüben. An menschlichen Probanden fanden wir ähnliche Phänomene der Schmerzverstärkung nach gut kontrollierten, experimentellen Schmerzreizen. Es ist daher sehr wahrscheinlich, dass dieser Mechanismus der Schmerzverstärkung auch bei Patienten eine Rolle spielt, die nach Entzündungen, Verletzungen oder chirurgischen Eingriffen länger unter Schmerzen leiden. Die neuen Erkenntnisse über die zugrunde liegenden zellulären Veränderungen im Rückenmark stellen eine gute Basis dar, für die Entwicklung neuer und wirksamerer Maßnahmen zur Prophylaxe und Therapie von Schmerzzuständen.