Die Rolle von GPIIbIIIa in Tissue Factor induzierter Gerinnung

Hintergrund: Die Gram negative Sepsis wird zum Teil durch den Bakterien-Zellwandbestandteil Endotoxin verursacht wird. Die hohe Mortalität des septischen Schocks verlangt nach der Entwicklung neuer therapeutischer Strategien. Die Sepsis ist gekennzeichnet durch exzessive Aktivierung einer Reihe von Effektormechanismen, zB. dem Zytokinnetzwerk, und der Blutgerinnung. Dies kann schließlich ein Multiorganversagen begünstigen. Eine multizentrische Studie zeigte, daß die Infusion von rekombinantem humanen aktivierten Protein C (rhAPC), welches anticoagulatorisch und anti-entzündlich wirkt, die Mortalität von septischen Patienten senken kann. Diese Studie liefert ein starkes Rationale, weitere anti-coagulatorisch, anti-inflammatorisch wirksame Strategien bei Endotoxinämien zu untersuchen. Es ist gut charakterisiert, daß Plättchen die Tissue Faktor Expression auf Monozyten verstärken können. Weiters weisen in vitro Studien darauf hin, daß die Blockade des Fibrinogenrezeptor der Plättchen, dem Glycoprotein GPIIbIIIa,die TF-induzierte Gerinnung blockieren kann. Darüberhinaus vermindert die Blockade von GPIIbIIIa die TF-expression an Monozyten und den Verbrauch an Gerinnungsfaktoren in Hasen, die einer Endotoximämie ausgesetzt wurden, und verringerte dadurch die Mortalität. Hypothese: Wir hypothetisieren daher, daß der GpIIbIIIa Komplex auch beim Menschen eine Rolle in der TF- induzierten plasmatischen Gerinnung haben könnte. Hauptziel: Es soll die Rolle des GpIIbIIIa Komplexes in der TF-induzierten Gerinnung bei Menschen untersucht werden. Im speziellen soll in einem gut standardisierten Modell humaner Endotoxinämie untersucht werden, ob die Blockade von GpIIbIIIa die Endotoxin mediierte Thrombingeneration und deren Konsequenzen unterdrücken kann. Ferner soll die Rolle des GpIIbIIIa in der Interaktion von Plättchen und Leukozyten, sowie deren Folgen auf die systemische Entzündungsreaktion untersucht werden.

Aktivierte Plättchen ermöglichen die Thrombinbildung indem sie eine katalytische Oberfläche zur Gerinnungsaktivierung bereitstellen. Der Glycoprotein (GP) IIb/IIIa (=Fibrinogenrezeptor) könnte eine bedeutende Rolle in diesem Prozess spielen, wie in vitro und Tierstudien indizieren. Dennoch, es wird kontroversiell diskutiert ob der GPIIb/IIIa Rezeptor die Tissue Factor (TF) induzierte Thrombinbildung in Meschen auch beeinflusst.. Daher war es Ziel der Studie zu untersuchen ob zwei klinisch verwendete GPIIb/IIIa Antagonists (Tirofiban and Eptifibatide) die TF-induzierte Gerinnung hemmen können. Männlichen Freiwilligen wurde eine 2ng/kg Endotoxin iv. injiziert und Standard-Dosen von Eptifibatide, Tirofiban oder Placebo über 5 hours in einer randomisierten, doppelt-blinden, Placebo-kontrollierten, double-dummy Parallel-Gruppen Studie verabreicht. Marker der Thrombinbildung (Prothrombin Fragment 1+2, Thrombin- Antithrombin Komplexe), der Fibrinolyse (D-dimer, Plasmin-Antiplasmin Komplexe) und Marker der Inflammation (Interleukin-6, Tumor Necrose Faktor-a) wurden mit Enzyme linked Immunoasssays bestimmt, TF- mRNA expression wurde mittels RT-PCR bestimmt. Weder Eptifibatide noch Tirofiban beeinflußten die LPS- induzierte Gerinnungsaktivierung oder fibrinolytische Aktivität. Der LPS-induzierte Anstieg der Inflammationsmarker TNF-a and IL-6 war vergleichbar zwischen den Gruppen. Zusammenfassung: GPIIb/IIIa blockade mit Eptifibatide oder Tirofiban beeinflußt die TF-induzierte Gerinnungsaktivierung während niedriggradiger humaner Endotoxinämie nicht. Daher scheinen beide Arzenimittel in klinischer Praxis vorwiegend gegen Plättchen und nicht gegen Gerinnungsaktivierung zu wirken.