CSF-1 in malignen Tumoren

Matrixmetalloproteasen (MMPs) fördern die Invasion von Zellen durch Auflösen der extrazellulären Matrix (ECM) und begünstigen dadurch die Tumorentwicklung. MMPs werden nicht nur von Krebszellen, sondern auch von angrenzenden Stromazellen, hauptsächlich Makrophagen, produziert. Die Produktion von Makrophagen wird durch den colony stimulating factor -1 (CSF-1) reguliert. Unsere eigenen Resultate zeigen, daß CSF-1-negative Krebszellen die CSF-1 Produktion des Wirtes (Maus) hinaufregulieren, und daß die Hemmung von CSF-1 der Maus durch Antisense-Oligonukleotide das Wachstum von humanen Keimzell- und Kolontumoren im Mausmodell inhibiert. Die Hemmung des Tumorwachstums war mit einer verringerten Expression von CSF-1 und MMP-2 des Wirtes assoziiert. Das vorliegende Projekt wird sich auf die molekularen und zellulären Mechanismen konzentrieren, die an der Interaktion zwischen CSF-1 und MMPs beteiligt sind, und die zu einer Degradation der extrazellulären Matrix in malignen Erkrankungen führen. Wir werden unsere etablierten in vitro und in vivo Krebsmodelle für die Identifizierung von Faktoren, gebildet vom Tumor, verwenden, welche Makrophagen aktivieren; für die Untersuchung des Mechanismus, welcher der MMP Expression in Wirtsstromazellen, hauptsächlich Makrophagen, zugrunde liegt; und für die Rolle der MMPs in der Tumorprogression. Wir erwarten, daß die vorgeschlagenen Experimente unser Wissen über die biologischen Grundlagen der Tumor-induzierten Regulation und Interaktion von CSF-1 und MMPs im Tumorstroma erweitern, und daß diese Resultate als Basis für weitere Therapieansätze in malignen Tumoren dienen können.

Colony-stimulating factor (CSF)-1 ist der wichtigste Regulator für die Produktion von Gewebsmakrophagen. Die Überexpression von CSF-1 korreliert in einer Reihe von Tumoren mit einer schlechten Prognose, und es wird angenommen, dass CSF-1 die Tumorprogression und Metastasierung durch die Rekrutierung und die Regulation von Tumor-assoziierten Makrophagen verstärkt. Makrophagen produzieren Matrixmetalloproteinasen (MMPs) und vascular endothelial growth factor (VEGF), Faktoren, welche für die Tumorinvasion und Angiogenese essentiell sind, und somit die Tumorentwicklung fördern können. Aufgrund dieser wichtigen Rolle von CSF-1 wurde in dem vorliegenden Projekt versucht, die Mechanismen zu charakterisieren, mit Hilfe derer es den Krebszellen gelingt, die Produktion gewisser tumorwachstumsfördernder Faktoren in den CSF-1-abhängigen Makrophagen hinaufregulieren, und ob eine Blockade von CSF-1 zu einer Unterdrückung des Tumorwachstums führen kann. Unsere Resultate zeigen, dass die Krebszellen durch die Produktion von Zytokinen die sie umgebenden Stromazellen zu einer Überexpression von CSF-1 und MMP-2 anregen. Überdies führt die Blockade von CSF-1 in den Stromazellen zu einer signifikanten Unterdrückung des humanen Kolon- bzw. Brustkrebswachstums in der Maus. Die Reduktion des Tumorwachstums war zudem mit einer Reduktion der Tumorvaskularisierung und der Makrophageninfiltration verbunden. Die Blockade von CSF-1 könnte somit eine neuartige Strategie in der Behandlung von soliden Tumoren darstellen. Die Entdeckung dieser essentiellen Funktionen von CSF-1 im Tumorwachstum wurde viel beachtet, und wurde bereits in mehreren Artikeln zitiert, die in wissenschaftlichen Topzeitschriften erschienen sind.