Neuroprotektive Mechanismen von Purinen

Der durch zerebrale Ischämie verursachte Schlaganfall ist die 3.häufigste Todesursache und die häufigste Ursache für Neurodegeneration. Während der hypoxischen Phase wird die Produktion von ATP erniedrigt, wodurch der Energiezustand von Neuronen und Glia Zellen verringert wird, Ionengradienten aufgelöst werden, und Zellmembranen von Neuronen und Glia Zellen depolarisieren. Einhergehend mit der Energiedepletierung ist die Bildung von Adenosin, einem neuroprotektiv wirkungsvollen endogenen Purin Nukleosid, welches z.B. den neuronalen Stoffwechsel drosselt und den zerebralen Blutfluss erhöht. In Tiermodellen konnte eine beeindruckende Reduktion der Schädigung von Neuronen, welche kaum jemals durch andere Substanzen erreicht wurde, gezeigt werden. Adenosin welches über den A1 Rezeptor wirkt zeigt neuroprotektive Effekte. Im Gegensatz dazu kann die Aktivierung von A2A Rezeptoren die Schädigung von Neuronen steigern. Andererseits haben kürzlich Experimente in PC12 Zellen angedeutet, dass dem A2A Rezeptor eine wichtige Rolle bei der Hypoxie-induzierten Stressantwort zukommt. Adenosin A3 Agonisten wirken zytoprotektiv, können aber in erhöhter Konzentration die Ischämie- induzierte Schädigung von Neuronen steigern. Inosin, ein Adenosin Derivativ und Guanosin zeigten eine protektive Wirkung auf Glia Zellen. Trotz eingehender Studien bleiben aber viele Aspekte der Purin-induzierten protekiven Mechanismen unklar. Das Ziel der gegenwärtigen Studie ist es die neuroprotektiven Mechanismen von Adenosin, Guanosin und Inosin in `ischämischen` Neuronen zu untersuchen. Spezielle Ziele sind: 1) die Untersuchung des Einflusses von Purinen auf die Hypoxie-mediierte Apoptose/Nekrose einer neuronalen (PC12) Zellinie und von primären Körnerzellen, 2) die Untersuchung der Rolle der Adenosinrezeptoren, 3) die Analyse des Effektes von Purinen auf die Signal Transduktion in neuronalen Zellen, 4) die Identifizierung von physiologischen Effektormolekülen der Purinabhängigen Signaltransduktionswege mittels mRNA Profilen und als Lang-Zeit Ziel 5) die Studie der Purin-mediierten Neuroprotektion in einem in-vivo Maus/Ischämie Modell. Die grundlegenden Untersuchungen der purin-mediierten Zytoprotektion sollen zur Entwicklung von Purin- basierenden therapeutischen Ansätzen zur Behandlung von Schlaganfall und verwandten Erkrankungen beitragen.

Der ischämische Schlaganfall, der durch eine Unterversorgung mit Blut im Hirngewebe, bei den Nervenzellen im Kern des Infarkts zur Nekrose - also zu abgestorbenem Gewebe - und in der Periphärie zu programmiertem Zelltod - der so genannte Apoptose - führt, ist die dritthäufigste Todesursache und der häufigste Grund für eine Degeneration von Nervenzellen. Gegen diese Kettenreaktionen hat der Organismus aber ein Schutzprogramm entwickelt, welches das Nervensystem vor größerem Schaden bewahren soll. Es handelt sich dabei um Adenosin - ein organisches Molekül, das den neuronalen Stoffwechsel der Nervenzellen drosselt und den Blutfluss im Hirn erhöht. Dieses organische Molekül, schafft eine bemerkenswerte Reduktion in der Schädigung von Nervenzellen. Das Ziel der vom FWF geförderten Studie war es, die neuroprotektiven Mechanismen von Adenosin und seinen Verwandten Guanosin und Inosin in `ischämischen` Neuronen zu untersuchen. Es zeigte sich, dass sie nicht nur die Entwicklungsfähigkeit der neuronalen Zellen aufrechterhalten, sondern auch die Nervenfortsätze aktivieren und damit die neuronale Vernetzung fördern. Weiters zeigten die Ergebnisse der durchgeführten Studien, dass für den Purin Nukleosid-vermittelten Schutz von Neuronen, bestimmte Überlebensmoleküle wie z.B die sogenannte `Mitogen aktivierte Protein Kinase` eine wichtige Rolle spielen. Diese Signalelemente und deren Partner sollen in zukünftigen Projekten weiter untersucht werden. Langfristiges Forschungsziel unserer Arbeit ist es, auf Basis dieser Erkenntnisse zur Entwicklung von Therapien zur Behandlung von Schlaganfall und neurodegenerativen Erkrankungen wie Multiple Sklerose, Alzheimer oder der Parkinson Krankheit beizutragen.