AP-1 und Abelson induzierte Tumorbildung

Die AP-1 Transkriptionsfaktoren übermitteln extrazelluläre Signale ins Kerninnere der Zelle und führen dort zu einer Modifikation der Genexpression.Viele Wachstumsfaktoren, Tumorpromotoren, Zytokine und Karzinogene aktivieren Mitglieder der AP-1 Transkriptionsfaktoren. Jun Proteine (c-Jun, JunB und JunD) homodimerisieren oder heterodimerisieren mit c-Fos oder ATF-Familienmitgliedern und bilden so AP-1 Komplexe, die dann an DNA binden. Deletion von JunB in Mäusen führt zum Absterben der Feten am embryonalen Tag E8 bis E10. Dieser Phenotyp kann durch die Expression eines junB Transgenes revertiert werden. Allerdings versterben diese Mäuse an einer myeloproliferativen Erkrankung, die durch den Verlust des Trangenes in myeloiden Zellen verursacht wird und der humanen chronisch myleoischen Leukämie (CML) entspricht. Überexpression von JunB in Fibroblasten andererseits führt zu einem reduzierten Zellwachstum und unterdrückt die Tumorbildung durch die Onkogene Ras und Src. Diese Ergebnisse machen die wachstumsinhibierende Rolle von JunB deutlich und weisen auf eine Rolle von JunB als Tumorsuppressor hin. Im Gegensatz dazu wurde c-Jun als Proto-Onkogen identifiziert. Eine gesteigerte Aktivität von C-Jun wurde in verschiedenen Tumoren gefunden, so auch in humanen CML Zellen. Mehr als 95% aller humanen CML Fälle zeigen eine Translokation der Chromosomen 9 und 22, das sogenannte Philadelphia Chromosom. Das entstehende Genprodukt (bcr-abl, Abelson Onkogen) hat konstitutive Tyrosinkinase Aktivität und ist im Zytoplasma lokalisiert im Gegensatz zu dem nukleären c-abl. Das Abelson Onkogen wird auch in 30% der Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) gefunden. In diesem Projekt soll die Rolle von c-Jun und JunB in der Abelson induzierten Transformation myeloischer und lymphatischer Zellen untersucht werden. Die Kombination von In vitro und In Vivo Versuchen soll Aufschluss über eine Beteiligung dieser Transkriptionsfaktoren in der Tumorentstehung geben. Sollte sich erweisen, das c- Jun/JunB für die Entstehung der Abelson induzierten myelo- oder lymphoproliferativen Erkrankung von Bedeutung sind, bieten sich damit neue therapeutische Optionen.

Viele Tumorzellen haben hohe Spiegel an AP-1 Transkriptionsfaktoren., Diese binden an die DNA und regulieren Gene. Wir haben die AP-1 Transkriptionsfaktoren-Familie in Blutkrebs (Leukämien) näher untersucht und ein bestimmtes Muster entdeckt: AP-1 Faktoren sind bei Blutkrebs generell erhöht mit Ausnahme des Faktors JunB, der in B-lymphoiden Tumoren - das ist eine Untergruppe der Leukämie - nur sehr schwach nachweisbar ist oder gänzlich fehlt. Wir konnten zeigen, dass JunB für B lymphoide Tumore eine wichtige Bremse darstellt. B lymphoide Zellen, die entarten und Blutkrebs bilden, müssen im Rahmen dieser Entwicklung erlernen, die bremsende Wirkung von JunB zu umgehen. Es kommt dabei zu nicht mehr rückgängig machbaren Veränderungen. Ein wichtiges Molekül, das durch JunB beeinflusst wird, ist die Kinase Cdk6, die das Zellwachstum steuert. JunB negative Zellen haben sehr große Mengen an Cdk6 und wachsen daher sehr schnell. Blutkrebszellen, denen JunB vollständig fehlt, sind folglich wesentlich aggressiver als Zellen, die noch JunB aufweisen. Ein wichtiger Gegenspieler von JunB ist c-Jun, das die Blutkrebsbildung beschleunigen kann. Hier konnten wir entschlüsseln, wie c-Jun die Blutkrebsbildung steuert. Obwohl c-Jun in anderen Tumorarten eine Schlüsselfunktion für den Zelltod (Apoptose) hat, spielt das in den B -lymphoiden Blutkrebszellen keine Rolle. Die beschleunigende Wirkung auf die Tumorentstehung wird über ein rasches Wachstum der betroffenen Blutkrebszellen vermittelt. Auch hier ist die Kinase Cdk6 betroffen. C-Jun führt zu einer verstärkten Bildung der Cdk6 Kinase. Nachdem Cdk6-Inhibitoren als neue Medikamente für die Krebstherapie entwickelt werden, stellen unsere Studien einen wichtigen Beitrag zum grundlegenden Verständnis dar. Unsere Arbeit legt nahe, dass Blutkrebszellen mit veränderten AP-1 Faktoren - und damit sehr hohen Spiegeln an Cdk6 - ein gutes Ansprechen auf cdk6-Inhibitoren zeigen. Unsere Arbeit zeigt damit zum ersten Mal einen Zusammenhang zwischen den AP-1 Faktoren und Cdk6 auf. Weiters konnten wir den Verlust von JunB in Blutkrebszellen als prognostischen Marker beschreiben.