Totalsynthese des Antibiotikums Branimycin

Die wachsende Resistenz zahlreicher Bakterienstämme gegenüber gängigen Antibiotika, gepaart mit der steigenden Gefahr von internationalem Bioterrorismus macht die Einführung neuartiger Antibiotika zu einem hochaktuellen und vordringlichen Anliegen der pharmazeutischen Industrie. Obwohl die meisten Antibiotika sich aus Fermentationen gewinnen lassen, ist doch die chemische Manipulation oder die chemische Totalsynthese ein unentbehrliches Mittel, den Biomechanismus der antibakteriellen Wirkung und damit den Pharmakophor des Moleküls aufzudecken. Überdies haben z.B. die Penicilline geziegt, daß unablässige chemische Abwandlung der Leitstruktur nötig ist, um die nötige antibakterielle Aktivität aufrechtzuerhalten. In diesem Projekt schlagen wir verschiedene Strategien zur Totalsynthese des neuartigen Antibiotikums Branimycin vor, das bezüglich bakterieller Aktivität und Verträglichkeit vielversprechende Eigenschaften aufweist. Unsere Synthesestartegien enthalten bewährte und neuartige Ansätze, wie intramolekulare Diels-Alder-addition, ringschließende Metathese oder intramolekulare 1,3-dipolare Cycloaddition. Insgesamt präsentieren wir vier verschiedene Ansätze mit einigen zusätzlichen Varianten, um die Erfolgsaussichten hochzuhalten und möglichen Rückschlägen wirksam zu begegnen.

Die zunehmende Resistenz von pathogenen Bakterien gegenüber den hergebrachten Antibiotika auf dem Hintergrund drohendemn Bioterrorismus hat zu einem dringenden Bedarf an innotivativen Antiinfektiva geführt. Im Jahr 2001 wurde Branimycin, ein ungewöhnliches von Actinomyceten produziertes Antibiotikum der Nargenicin-Familie von der Laatsch-Gruppe in Göttingen isoliert und strukturell aufgeklärt. Erste biologische Tests haben gezeigt, dass Branimycin gegen Escherichia coli, Bacillus subtilis, Streptomyces viridochromogenes (Tü 57) and Staphylococcus aureus hoch aktiv ist. Obendrein scheint es geringe Toxizität mit hoher antibakterieller Aktivität und oraler Verfügbarkeit zu vereinen. Die Fermentation liefert allerdings nur geringe, für biologische Tests nicht ausreichende Mengen. Um mehr Material zu erhalten und die Verbindung in grösserem Umfang als Leitstruktur zu deriviatisieren, begannen wir mit der Totalsynthese der Verbindung. Dieses Vorhaben war auch deshalb sehr attraktiv, weil Branimycin eine hochkomplexe und anspruchsvolle molekulare Architektur aufweist, zur Synthese deshalb die Entwicklung neuartiger Methodologie erforderlich war, die zu einer echten Herausforderung für den Synthetiker wurde. Noch ist die Synthese nicht abgeschlossen. Die vereinigten Anstrengungen von zwei Postdoktoranden, zwei Doktoranden und zwei DiplomandInnen haben jedoch zur Entwicklung von drei neuen und völlig verschiedenen Wegen zum Aufbau der zentralen cis-Dekalin-Einheit geführt. Zudem wurde die Seitenkette auf zwei unabhängigen Routen hergestellt. Nachdem so das Kohlenstoffgerüst der Verbindung aufgebaut ist, sollte die Synthese einigermassen zügig zu Ende geführt werden können.