Triglyceridreiche Lipoproteine und Insulinresistenz

Insulinresistenz ist einer der wesentlichen Faktoren in der Pathogenese des Typ 2 Diabetes (Typ 2-DM). Insulinresistenz erschwert die Insulintherapie bei Diabetikern, da es den Insulinbedarf erheblich steigern kann und spielt darüberhinaus bei der Entwicklung der schwerwiegenden diabetischen Komplikationen wahrscheinlich eine wesentliche Rolle. Bislang ist es nicht gelungen, die molekulare Basis der Insulinresistenz zu charakterisieren, es ist jedoch anzunehmen, daß ein Defekt in der Signaltransduktion von Insulin der Insulinresistenz zugrunde liegt. Ebenso sind die Hauptfaktoren, welche Insulinresistenz induzieren bzw. diese aggravieren können nur unzureichend definiert. Es gibt jedoch immer mehr Hinweise, daß Lipide, insbesondere freie Fettsäuren und Triglyceride bei der Entstehung der Insulinresistenz eine wichtige Rolle spielen dürften. Ziel dieser Studie ist es daher zu untersuchen, ob Triglyceride in ihrer physiologischen Struktur, d.h. in der Form von TGRL, Insulinresistenz induzieren können. Es wird versucht, diese Frage an kultivierten Skelettmuskelzellen zu beantworten, da der Skelettmuskel jenes Gewebe darstellt, das in erster Linie für den gestörten Glukosemetabolismus beim Typ 2-Diabetiker verantwortlich sein soll. Hiezu werden verschiedene, von Patienten isolierte Lipoproteinfraktionen, auf ihre Fähigkeit hin untersucht, die Signaltransduktionskaskade von Insulin beeinflussen zu können. Die verschiedenen Lipoproteinfraktionen werden mittels zonaler Ultrazentrifugation isoliert, und anschließend wird in intakten Zellen eine mögliche Veränderung der Signaltransduktionskaskade von Insulin durch die gereinigten Lipoproteine untersucht. Im Speziellen wird die Wirkung von Lipoproteinen auf die Expression von Signaltransduktionskomponenten, auf die Interaktion zwischen verschiedenen Signaltranduktionskomponenten, sowie auf das spezifische Phosphorylierungsmuster und die Aktivität dieser Signaltransduktionselemente untersucht. Die geplanten Experimente könnten Einsicht, sowohl in die Pathogenese der Insulinresistenz, als auch in die molekularen Defekte der Insulinresistenz verschaffen. Die aus dieser Studie gewonnenen Informationen könnten somit eine Basis für neue Strategien in der Prävention und Therapie von Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes darstellen.

Die Mechanismen, welche zur Entwicklung von Insulinresistenz, einem grundlegenden Defekt in der Entstehung des Typ 2 Diabetes, führen, sind bislang unbekannt. In industrialisierten Staaten, wo der Typ 2 Diabetes ein immer grösser werdendes Problem darstellt, wird ein Grossteil des Tages in der Phase der postprandialen Lipämie verbracht, in der die triglyzeridreichen Lipoproteine (TGRL) erhöht sind. Im Rahmen dieses Projekts konnten wir unsere Hypothese bestätigen, dass postprandiale TGRL zu Insulinresistenz führen können. Primär haben wir eine in vitro Studie mit kultivierten Skelettmusklezellen durchgeführt, da der Skelettmuskel ein wesentliches Organ darstellt, an dem sich Insulinresistenz manifestiert. Inkubation dieser Zellen mit hochgereinigten TGRL führte tatsächlich zu Insulinresistenz, die durch eine Beeinträchtigung des Glukosestoffwechsels und der Signaltranduktion von Insulin zum Ausdruck kam. In Bezug auf den Glukosemetabolismus, verminderten TGRL die Glykogensynthese, die Aktivität der Glykogensynthase und die Glukoseaufnahme in die Zellen. Zur Berechnung der Glykogensynthase Aktivität etablierten wir eine neue Methode, die auf Gelfiltration basiert und die zu einer wesentlichen Verbesserung der Messgenauigkeit im Vergleich zur herkömmlichen Methode führte. TGRL beeinträchtigten aber nicht nur den Glukosemetabolismus der Zellen, sondern auch einige wesentliche Schritte in der Signaltranduktion von Insulin. Die Effekte waren unabhängig von der Konzentration an freien Fettsäuren im Inkubationsmedium und daher ausschliesslich durch intakte Lipoproteinpartikel bedingt. Basierend auf den Daten dieser in vitro Studie haben wir eine klinische Studie an 10 gesunden Männern durchgeführt, um unsere Hypothese auch in vivo zu untersuchen. Mit 2 nahezu isokalorischen, fettreichen Mahlzeiten haben wir analysiert, ob in der Phase der postprandialen Lipämie die Insulinsensitivität vermindert ist. Die beiden Mahlzeiten wurden so zusammengesetzt, dass beide zu einem postprandialen Anstieg der TGRL führen, aber nur eine von ihnen auch einen postprandialen Anstieg der freien Fettsäuren bewirkt. Nach dem Verzehr beider Mahlzeiten entwickelte sich Insulinresistenz, womit wir, in Einklang mit unserer in vitro Studie, unsere Arbeitshypothese auch in vivo bestätigen konnten. Die Ergebnisse dieser beiden Studien liefern Hinweise für einen neuen Mechanismus zur Enstehung von Insulinresistenz .