MEK1/2-regulierte Gene in epithelialen Nierenzellen

Das Signalmodul MEK1-ERK2 reguliert wesentliche Eigenschaften epithelialer Nierenzellen. Permanente Aktivierung dieser Signalmoleküle ändert den Differenzierungsgrad und das Wachstum dieser Zellen. Aus hochspezialisierten Nierenepithelzellen werden dadurch undifferenzierte, invasiv wachsende Myofibroblasten- ähnliche Zellen, die jenen Zellen ähneln wie sie im Rahmen von entzündlichen oder bösartigen Erkrankungen der Niere vorkommen. Wir haben uns zum Ziel gesetzt, jene Gene zu identifizieren bzw. zu studieren, die von MEK1 und MEK2 reguliert werden und die Differenzierungsgrad bzw. Wachstum epithelialer Nierenzellen beeinflussen. Die Gewebe des menschlichen Körpers bestehen aus einer Vielzahl hochspezialisierter Zellen mit unterschiedlichsten Aufgaben. Um eine regelrechte Funktion des Organismus zu gewährleisten, müssen verschiedene hochdifferenzierte Zelltypen während des größten Teils des menschlichen Lebens nebeneinander existieren, ohne ihren Differenzierungsgrad zu ändern. Darüber hinaus sind einige dieser Zellen in der Lage, im Rahmen von physiologischen Anpassungsvorgängen, regenerativen und reparativen Prozessen ihren Phenotyp und damit ihre Funktionen an geänderte Bedingungen anzupassen. Unter pathologischen Bedingungen, wie zum Beispiel im Verlauf von entzündlichen oder bösartigen Erkrankungen, kann der Phenotyp hochdifferenzierter Zellen schließlich derart verändert werden, daß gesteigerte Zellproliferation oder sogar Zelltransformation die Folge sind. Die Regulation dieser grundlegenden (patho-)physiologischen Prozesse wird von intrazellulären Botenstoffen vermittelt unter denen die Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAP Kinasen) ERK1 und ERK2 sowie deren Aktivatoren (MEK1 bzw. MEK2) eine zentrale Stellung einnehmen. Das vorliegende wissenschaftliche Projekt hat zum Ziel, die Funktion der beiden Signalmoleküle MEK1 und MEK2 in epithelialen Nierenzellen aufzuklären. Wir wollen ... 1. die Hypothese untersuchen, daß MEK1 und MEK2 unterschiedliche Funktionen in epithelialen Nierenzellen des Menschen besitzen und 2. jene MEK1- und MEK2-abhängigen Gene aufklären, die an der Dedifferenzierung, Invasivität beziehungsweise Transformation epithelialer Nierenzellen des Menschen beteiligt sind. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sollen die Grundlagen liefern, um in der Zukunft neue therapeutische Ansätze entwickeln zu können, die spezifisch an jenen Mechanismen angreifen, die im Rahmen von entzündlichen und/oder bösartigen Nierenerkrankungen ablaufen, vom Tubulusepithel ausgehen und mit Änderungen des Differenzierungsgrades beziehungsweise einer gesteigerten Invasivität und Proliferation dieser Zellen verbunden sind.

Interstitielle Nierenfibrose und tubuläre Atrophie stellen zwei zentrale Mechanismen dar, die häufig mit der Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung einhergehen und für viele der Patienten im Nierenversagen enden. Mangels entsprechend früh einsetzender Therapiemöglichkeiten sind diese Patienten immer noch auf zwar lebenserhaltende, aber auch lebenslängliche, überaus invasive Therapien, wie zum Beispiel Hämodialyse oder Nierentransplantation, angewiesen. Bei den entscheidenden Schritten, die zur interstitiellen Nierenfibrose und tubulären Atrophie führen, spielen vor allem aktivierte Fibroblasten eine entscheidende Rolle. Obwohl diese Zellen prinzipiell verschiedenen Ursprungs sein können, scheint sich ein Großteil aus tubulären Nierenepithelzellen zu entwickeln. Dieser Vorgang der Umwandlung tubulärer Epithelzellen in (Myo)fibroblasten wird Epitheliale- Mesenchymale-Transition (EMT) genannt. Während der vergangenen zwei Projektjahre ist es uns gelungen, menschliche Nierenepithelzellen (HK-2 Zellen) als Zellmodel für das Studium dieser Krankheitsmechanismen zu etablieren. Weiters konnten wir Oncostatin M (OSM) als einen Stoff identifizieren, der in der Lage ist, einzelne am Mechanismus der EMT beteiligte Schritte zu induzieren. OSM führt zu einem Verlust epithelialer Zell-Zell- Kontakte und steigert Zellmigration und -invasion in HK-2 Zellen. Für beide Vorgänge scheinen bestimmte Mitogen-Aktivierte ProteinKinasen (MAP Kinasen) eine entscheidende Rolle zu spielen. Im Verlauf des vorliegenden Projektes ist es uns auch gelungen neue Erkenntnisse über das Zusammenspiel dieser intrazellulären Signalmoleküle zu gewinnen sowie neue, von MAP Kinasen regulierte Gene zu identifizieren, die für die Entstehung von EMT von Bedeutung sein dürften und als potenzielle Ziele für neue Therapieansätze in Frage kommen.