Biologische und pharmakologische Effekte von CO in Menschen

Hintergrund Die Inhalation von 250 ppm Kohlenmonoxid (CO) bewirkt anti-inflammatorische Effekte bei Mäusen, die intraperiotneal Endotoxin erhielten. Insbesonders wurde die Ausschüttung von Tumor Necrosis Factor (TNF) alpha unterdrückt. (Otterbein et al, 2000) Endotoxin (LPS)-Infusion ist auch bei gesunden jungen Probanden ein gut standardisiertes systemisches Entzündungsmodell um mögliche biologische und pharmakologische Effekte von Substanzen zu überprüfen. (Pernerstorfer et al, 1999) Studienziele Pilotstudie: Es sollen die Effekte einer CO-Inhalation mit denen von Plazebo verglichen werden, um festzustellen ob CO (i) auch im menschlichem Blut anti-inflammatorisch wirkt (TNF-Bildung nach ex vivo LPS Simulation unterdrückt) , und um (ii) die Sicherheit und Verträglichkeit einer CO Inhalation festzustellen. Hauptstudie: Es sollen die Effekte einer CO-Inhalation auf die durch LPS-Bolusinfusion verursachte systemische Entzündungsreaktion in vivo mit Plazebo verglichen werden. Studiendesign Die Pilotstudie ist verblindet, randomisiert, Plazebo-kontrolliert, 4-fach cross-over mit einwöchigen Auswaschzeiten und eskalierenden Dosen von CO. The Hauptstudie ist ebenso verblindet, randomisiert, Plazebo- kontrolliert, jedoch nur mit 2-fach cross-over aber sechswöchiger Auswaschzeiten und verwendet eine optimale Konzentration von CO (Dosisfestlegung nach der Pilotstudie). Zielvariablen primär: TNF-Spiegel sekundär: andere Zytokine gemessen ald Protein oder mRNA, HbCO-Spiegel Methoden LPS-Modelle, Enzyme Immuno-Assays, Quantitative Polymerase Chain Reaction (PCR) Studienrationale Da CO ein billiges und brauchbares Mittel zur Behandlung von Entzündungszuständen werden könnte, soll untersucht werden, ob die in vitro und bei Mäusen gezeigte anti-inflammatorischen Eigenschaften am Menschen reproduzierbar sind

Trotz grosser Fortschritte in der Intensivmedizin und antimikrobieller Chemotherapie ist die Mortalität der Sepsis unverändert hoch und liegt bei etwa 30-50%. Infekterreger und Zytokine, körpereigene Substanzen, die die Immunantwort regulieren, führen zu Veränderungen der Blutgerinnungskaskade mit einer überschiessenden Aktivierung der Blutgerinnung. Gleichzeitig kommt es zu einer Aktivierung der weissen Blutkörperchen ("Abwehrzellen") Gemeinsame führen die überschiessende Gerinnungsaktivierung und Entzündungsantwort zu erhöhter Gefässdurchlässigkeit, septischem Schock und in letzter Instanz zum Tod. Kohlenmonoxid (CO), konnte in verschiedenen Tiermodellen direkte entzündungs-hemmende Eigenschaften nachgewiesen werden. Mäuse, zum Beispiel, denen Lipopolysaccharid (LPS), ein nicht infektiöser Bakterienwandbestandteil, verabreicht wurde, hatten eine signifikant geringere Entzündungsantwort wenn sie zuvor mit CO behandelt wurden. In diesem Projekt wurden 13 junge männliche Probanden mit CO bzw. synthetischer Luft vorbehandelt und die systemische Entzündungsantwort nach intravenöser LPS Gabe untersucht. Interessanterweise konnten wir keinen Unterschied zwischen beiden Behandlungphasen (CO vs. synthetischer Luft) erkennen, sodass unsere Daten eine direkte antientzündliche Wirkung von CO in diesem Model nicht unterstützen können. Mögliche Ursachen für diese gegensätzlichen Resultate sind substanzielle Unterschiede in der Physiologie zwischen Mäusen und Menschen, und diese spezies-spezifischen Unterschiede müssen bei der Entwicklung von CO als potentielles neues Therapiekonzept unbedingt berücksichtigt werden.