Die Rolle von HDAC1 während der Mausentwicklung

Der Träger der Erbinformation, die DNA, ist in den Zellen unseres Körpers als Chromatin organisiert. Die Organisation des Chromatins in Form von Nukleosomen, die durch Aufwickeln der DNA um basische Proteine, die Histone, erfolgt, ermöglicht einerseits die Verpackung des 1-2 Meter langen DNA-Fadens in den Zellkern. Andererseits schafft diese Organisation auch Probleme für biologische Prozesse wie die Transkription, bei denen bestimmte Abschnitte der DNA, abgelesen werden sollen. Die reversible Azetylierung der Histone ermöglicht es der Zelle, den Verpackungsgrad des Chromatins und damit die Zugänglichkeit der Erbsubstanz zu verändern. Histonazetyltranseferasen öffnen bestimmte Regionen des Genoms und ermöglichen dadurch die Expression spezifischer Gene, während Histondeazetylasen als Hemmer der Transkription wirken, indem sie die Zugänglichkeit bestimmter Genomabschnitte reduzieren. Wir haben in der Vergangenheit die biologische Funktion der Histondeazetylase HDAC1 untersucht. In einem HDAC1-Knockoutsystem konnten wir zeigen, daß HDAC1 für die Entwicklung der Maus unbedingt notwendig ist. Mäuse ohne HDAC1 sterben während der Embryonalentwicklung. In diesem Projekt wollen wir herausfinden, für welche Schritte der Entwicklung HDAC1 benötigt wird. Dazu wird die Embryonalentwicklung und die Genexpression in emrbyonalen Zellen in Abwesenheit und Anwesenheit des Enzyms miteinander verglichen. Unsere Arbeit soll helfen zu verstehen, wie die Verpackung der Erbinformation die Expression unserer Gene während der Entwicklung beeinflusst.

In diesem Projekt haben wir untersucht, wie die Verpackung unseres Erbmaterials, der DNA, das Ablesen der Gene beeinflusst. Histondeazetylase 1 (HDAC1) ist ein zellulärer Faktor, der die verstärkte Verpackung spezifischer Gene und damit deren Expression verringert. Wir konnten zeigen, daß HDAC1 eine entscheidende Rolle in der Regulation der Genexpression und des Zellwachstums spielt. Für diese Studien haben embryonale Stammzellen aus Mäusen, denen HDAC1 fehlt, isoliert. In Abwesenheit von HDAC1 werden hunderte Gene aktiviert; dies lässt auf eine wichtige Rolle von HDAC1 als Repressor der Genexpression schliessen. Andererseits werden auch fast ebensoviel Gene schwächer exprimiert. Letzeres ist äußerst überraschend und wirft ein neues Licht auf die Rolle von Histondeazetylasen in der Regulation unserer Gene. Weiters konnten wir durch gezieltes Ausschalten von HDAC1 in verschiedenen Zelltypen zeigen, dass Tumorzellen in Abwesenheit von HDAC1 schlecht bis gar nicht wachsen. Andere Zelltypen wie T-Zellen können sich jedoch sogar besser ohne HDAC1 vermehren. Daher wären Inhibitoren, die bevorzugt Enzyme vom HDAC1-Typ hemmen, vielversprechende Tumordrogen. Diese Idee wird in Tumormodellsystemen getestet werden. Zusammengefaßt hat dieses Projekt neue Erkenntnisse über die Regulation unserer Gene gebracht. Zusätzlich haben diese Ergebnisse auch Relevanz für die Entwicklung von Krebstherapien, die sich die unterschiedliche Sensitivität von Tumorzellen und normalen Zellen gegenüber HDAC- Hemmern zu Nutze machen.