Untersuchung der spinalen Prostaglandin D2 Biosynthese

Typische Reaktionen des Organismus auf entzündliche Erkrankungen, wie z.B. Fieber, Müdigkeit und Schmerzüberempfindlichkeit werden durch das zentrale Nervensystem (ZNS) vermittelt. Dabei spielt auch die Adaptation der zentralen Prostaglandin (PG) Biosynthese eine bedeutende Rolle. Cyclooxygenasen (drei Isoformen dieses Enzyms sind bekannt: COX-1, COX-2 und COX-3) wandeln Arachidonsäure in PGH2 um, welches mittels terminaler PG-Synthasen zu den unterschiedlichen PGs metabolisiert wird. Vorkommen, Wirkung und Abbau von PGD2, dem Hauptmetaboliten der PG-Biosynthese im ZNS, wurden bisher nur wenig untersucht, was primär auf den bisherigen Mangel an geeigneten experimentellen Methoden zurückzuführen ist. Die jüngste Vergangenheit brachte jedoch einen bedeutenden Fortschritt: Es wurden die PGD Synthasen (Enzyme, die zur Bildung von PGD2 nötig sind) wie auch PGD2 Rezeptoren charakterisiert, und deren Vorkommen im ZNS nachgewiesen. Auch konnte gezeigt werden, dass PGD2 in peripherem Gewebe sehr schnell zu bioaktiven Metaboliten umgewandelt wird, deren pharmakologischen Eigenschaften sich von PGD2 unterscheiden, und die potentiell auch entzündungshemmend wirksam sind. Innerhalb des ZNS ist das Rückenmark eine besonders vielversprechende Region, um die Regulation der PGD2 Biosynthese zu untersuchen, da bekannt ist, dass PGs hier an der Schmerzweiterleitung beteiligt sind. Untersuchungen der Regulation der PG Biosynthese im Rückenmark in Folge peripherer Entzündung können daher die Basis bilden, um Ziele für neue pharmakologische Ansätze zur Schmerztherapie bei entzündlichen Erkrankungen zu identifizieren. Daher ist es das Ziel dieses Projekts, im Rückenmark die zelluläre Lokalisation von PGD2 Rezeptoren und der Enzyme, die an der Biosynthese von PGD2 beteiligt sind, zu definieren. Dabei wird auch die Regulation der spinalen Biosynthese von PGD2 und dessen Metaboliten bei systemischen Entzündungsreaktionen untersucht werden; pharmakologische Studien werden, unter Einbeziehung von COX-1 und COX-2 knockout Mäusen, die an der spinalen PG Biosynthese beteiligten COX Isoenzyme charakterisieren. In Bezug auf die zunehmende Verwendung von COX-2 selektiven Hemmstoffen in der Humanmedizin, und die vor kurzem erfolgte Beschreibung einer Paracetamol - sensitiven COX-3, lassen sich von diesen Untersuchungen relevante Befunde erwarten. Zusammenfassend kann davon ausgegangen werden, dass dieses Projekt neue Erkenntnisse über die Lokalisation und Regulation der spinalen PGD2 Biosynthese bei entzündlichen Erkrankungen bringen wird. Dies, sowie die pharmakologische Charakterisierung der an der PGD2 beteiligten COX Isoform, stellt eine essentielle Basis für weitere Arbeiten zur Aufklärung der Funktion von PGD2 im Rückenmark dar.

Typische Reaktionen des Organismus auf entzündliche Erkrankungen, wie z.B. Fieber, Müdigkeit und Schmerzüberempfindlichkeit werden durch das zentrale Nervensystem (ZNS) vermittelt. Dabei spielt auch die Adaptation der zentralen Prostaglandin (PG) Biosynthese eine bedeutende Rolle. Cyclooxygenasen (drei Isoformen dieses Enzyms sind bekannt: COX-1, COX-2 und COX-3) wandeln Arachidonsäure in PGH2 um, welches mittels terminaler PG-Synthasen zu den unterschiedlichen PGs metabolisiert wird. Vorkommen, Wirkung und Abbau von PGD2, dem Hauptmetaboliten der PG-Biosynthese im ZNS, wurden bisher nur wenig untersucht, was primär auf den bisherigen Mangel an geeigneten experimentellen Methoden zurückzuführen ist. Die jüngste Vergangenheit brachte jedoch einen bedeutenden Fortschritt: Es wurden die PGD Synthasen (Enzyme, die zur Bildung von PGD2 nötig sind) wie auch PGD2 Rezeptoren charakterisiert, und deren Vorkommen im ZNS nachgewiesen. Auch konnte gezeigt werden, dass PGD2 in peripherem Gewebe sehr schnell zu bioaktiven Metaboliten umgewandelt wird, deren pharmakologischen Eigenschaften sich von PGD2 unterscheiden, und die potentiell auch entzündungshemmend wirksam sind. Innerhalb des ZNS ist das Rückenmark eine besonders vielversprechende Region, um die Regulation der PGD2 Biosynthese zu untersuchen, da bekannt ist, dass PGs hier an der Schmerzweiterleitung beteiligt sind. Untersuchungen der Regulation der PG Biosynthese im Rückenmark in Folge peripherer Entzündung können daher die Basis bilden, um Ziele für neue pharmakologische Ansätze zur Schmerztherapie bei entzündlichen Erkrankungen zu identifizieren. Daher ist es das Ziel dieses Projekts, im Rückenmark die zelluläre Lokalisation von PGD2 Rezeptoren und der Enzyme, die an der Biosynthese von PGD2 beteiligt sind, zu definieren. Dabei wird auch die Regulation der spinalen Biosynthese von PGD2 und dessen Metaboliten bei systemischen Entzündungsreaktionen untersucht werden; pharmakologische Studien werden, unter Einbeziehung von COX-1 und COX-2 knockout Mäusen, die an der spinalen PG Biosynthese beteiligten COX Isoenzyme charakterisieren. In Bezug auf die zunehmende Verwendung von COX-2 selektiven Hemmstoffen in der Humanmedizin, und die vor kurzem erfolgte Beschreibung einer Paracetamol - sensitiven COX-3, lassen sich von diesen Untersuchungen relevante Befunde erwarten. Zusammenfassend kann davon ausgegangen werden, dass dieses Projekt neue Erkenntnisse über die Lokalisation und Regulation der spinalen PGD2 Biosynthese bei entzündlichen Erkrankungen bringen wird. Dies, sowie die pharmakologische Charakterisierung der an der PGD2 beteiligten COX Isoform, stellt eine essentielle Basis für weitere Arbeiten zur Aufklärung der Funktion von PGD2 im Rückenmark dar.