Weiterentwicklung einer anti-idiotypischen HIV-Vakzine

Die Entwicklung eines Impfstoffes gegen HIV ist eines der Hauptanliegen der gegenwärtigen Gesundheitspolitik. Darüber hinaus herrscht allgemeiner Konsenes, dass die gestellte Herausforderung für die Wissenschaft die Eindämmung der HIV-Ausbreitung in den Ländern der Dritten Welt ist. Als Hauptansteckungsweg gilt hier immer noch die Übertragung des Erregers von Müttern auf ihre Kinder. In den letzten Jahren gelang ein Teilerfolg bei der Behandlung von AIDS-Patienten durch eine Kombinantionstherpie, die aber besonders bei Kindern starke Nebenwirkungen verursachen kann. Neutralisierende Antikörper dagegen werden vom Immunsystem selbst gebildet und bekämpfen die invasiven Antigene. Bei HIV werden solche neutralisierenden Antikörper hauptsächlich gegen variable Domänen gebildet, sodass durch die natürliche Mutationsrate das Virus diesem Abwehrmechanismus oftmals entgeht. Wir haben am Institut für Angewandte Mikrobiologie monoklonale Antikörper entwickelt, die das HI-Virus spezifisch an der Infektion von Zellen hindern können und durch ihre konservierten Epitope alle bisher getesteten Virusisolate abdecken. Diese humanen Antikörper waren im Tierversuch sehr erfolgreich und auch eine Phase I klinische Studie wurde bereits positiv abgeschlossen. Die passive Immuntherapie ist aber sehr teuer und aufwendig, sodass auch weiterhin nach einem aktiven Schutz gegen AIDS geforscht werden muss. Anti-idiotypische Antikörper können als aktive Impfstoffe dienen, wenn sie gegen die Antigenbindungsstelle eines neutralisierenden Antikörpers gerichtet sind und die Struktur des Epitops imitieren. Dieses Konzept wurde von uns aufgegriffen und gegen einen der neutralisierenden Antikörper, 2F5, ein anti- idiotypischer Antikörper, Ab2-3H6, entwickelt, der die Erkennungsstelle von 2F5 am Hüllprotein von HIV-1 nachahmt. Der mAk Ab2-3H6 kann nun als Impfstoff zur Präsentation eines neutralisierenden Epitopes eingesetzt werden, und es konnte in Mausexperimenten die Induktion einer neutralisierenden humoralen Immunantwort bestätigt werden. Um das therapeutische Potenzial auch im Humansystem testen zu können, muss zunächst ein chimäres Antikörpermolekül hergestellt werden, das vom menschlichen Immunsystem nicht als fremd erkannt wird und daher auch nicht durch humane anti-maus Antikörper abgestoßen wird. In diesem Projekt wird eine rekombinante Zelllinie etabliert, die den chimären Antikörper hu/mou3H6 stabil exprimiert; weiters wird eine ausreichende Menge an Protein produziert und gereinigt, um in vitro und in vivo Versuche durchzuführen. Diese Analysen müssen dann die gleichen Spezifitäten des neu entstandenen Moleküls bestätigen, um den Impfstoff für weitere Primaten- und Humanversuche zuzulassen.