Rolle von p38 MAPK in Interferon-induzierter Transkription

Lebende Zellen sind einer großen Vielfalt von externen Reizen ausgesetzt, die durch die Aktivierung intrazellulärer Signaltransduktionsprozesse in charakteristische Antworten der Zellen umgesetzt werden. Unter physiologischen Bedingungen wirken auf eine Zelle mehrere äußere Reize gleichzeitig, welche den für sie jeweils spezifischen Signalweg anschalten. Die darauf folgende Antwort der Zelle kann gewöhnlich nicht durch die Beiträge der Aktivierung inzelner Signalwege erklärt werden. Wegen gegenseitiger Beeinflussung wird oft die Aktivität bestimmter Signalwege verstärkt oder abgeschwächt. Die molekularen Mechanismen dieser Wechselwirkungen sind trotz erheblicher Fortschritte, die in den letzter Zeit erzielt wurden, bei weitem nicht aufgeklärt. Die Aktivierung der p38 MAP-Kinase spielt eine wichtige Rolle in derart unterschiedlichen Vorgängen wie Zelldifferenzierung, Zellwachstum und programmiertem Zelltod (Apoptose). Die Reize, die p38 MAP-Kinase aktivieren, werden häufig von Stimuli begleitet, die den JAK/STAT Signaltransduktionsweg anschalten. Dieser Signalweg wird durch Cytokine (kleine sekretierte Polypetide) aktiviert, die von Zellen verschiedenen Ursprungs produziert werden. Die Aktivierung des JAK/STAT Signalweges führt zur Expression spezifischer Gene, die durch die Transkriptionsfaktoren der STAT-Familie vermittelt wird. Die Koordinierte Aktivierung der p38 MAP-Kinase durch Bakterien und bakterielle Produkte, sowie des JAK/STAT Signalweges durch das Cytokin Interferon ist für eine erfolgreiche Bekämpfung von Infektionen durch das Immunsystem erforderlich. Wir zeigten, dass die p38 MAP-Kinase die durch Interferon induzierte transkriptionelle Aktivität des Transkriptionafaktors STAT1 wesentlich erhöht. Die Erhöhung der transkriptionellen Aktivität war nicht von der Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors STAT1 durch die p38 MAP-Kinase abhängig. Dieser Befund stellt eine neuartige Quervernetzung zwischen der Aktivierung der p38 MAP-Kinase und der Interferon-induzierten Transkription dar. Es ist wahrscheinlich, dass p38 ein integraler Bestandteil der STAT1-enthaltenden Transkriptionskomplexe ist, die die Expression der Interferon-induzierten Gene regulieren. Die Anwesenheit von p38 in diesen Komplexen würde die Aktivität dieses Enzyms auf spezifische Gene beschränken und auf diese Weise selektiv die Expression dieser Gene regulieren. Das Ziel dieses Forschungvorhabens is es, die molekularen Mechanismen der p38MAP-Kinase- abhängigen Verstärkung der Transkription und ihre physiologische Bedeutung aufzuklären. Die dadurch gewonnenen Erkenntnisse könnten neue Möglichkeiten für pharmakologische Eingriffe in krankheitsbedingte pathologische Prozesse eröffenen.

Interferone sind kleine sekretierte Proteine, die nach Kontakt mit Bakterien und Viren von den verschiedensten Zellen produziert werden. Zellen des Immunsystems erkennen infektiöse Mikroorganismen an bestimmten Molekülen, die sich auf der Oberfläche der Mikrobe befinden. Diese Oberflächenmoleküle binden an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche der Immunzellen. Die Bindung zwischen den Rezeptoren der Immunzelle und den Molekülen des Pathogens löst in der Immunzelle eine Kaskade von Ereignissen aus, die zu der Aktivierung des Enzyms p38 MAP Kinase und der Produktion von Interferonen führen. Interferone und p38 MAP Kinase wirken dann gemeinsam, verstärken so ihre Einzewirkungen, und induzieren so verschiedene Abwehrmechanismen, die der Bekämpfung der Mikroorganismen dienen. Unsere Studie zeigte, das durch das Zusammenwirken von p38 MAP Kinase mit Interferonen neuartige Interferon-regulierte Gene ausgeprägt werden. Die Kenntnis dieser neuer Gene wird zu Erforschung neuer Mechanismen beitragen, durch welche Interferone die Aktivität des Immunsystems steuern. Überraschenderweise stellte sich heraus, dass eines der Gene (mit dem Namen Tristetraprolin) starke immun-suprimierende Eigenschaften besitzt. Dieser Befund kam unerwartet, weil Interferone üblicherweise die Aktivität des Immunsystems erhöhen und nicht vermindern. Dieses Ergebnis zeigt, dass Interferone unter bestimmten Umständen Entzündungsreaktionen entgegen wirken können. Diese entzündungshemmende Wirkung von Interferonen kann eine wichtige Rolle bei unerwünschten Überreaktionen des Immunsystems, welche zu ernsthaften gesundheitlichen Problemen führen. Die Tatsache, das Interferone manchmal Entzündungen entgegen wirken, ist seit Jahren bekannt. Es war jedoch weitgehend unklar, wie Interferone ihre antiinflammatorsiche Wirkung erzielen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein Mechanismus der immun-suprimierenden Eigenschaften von Interferonen auf der Erhöhung der intrazellulären Menge an Tristetraprolin beruht. In laufenden Experimenten untersuchen wir, ob und in welchem Ausmaß die Interferon-induizirte Erhöhung der Tristetraprolin-Menge zu der medizinisch wichtigen und vorteilhaften Interferontherapie bei der Behandlung bestimmter Krankheiten (wie z.B. multipler Sklerose) beiträgt.