Der Reelin Signalweg und Rezeptordimerisierung

Während der Entwicklung des Zentralnervensystems wird Reelin von spezialisierten Neuronen gebildet und sezerniert. Reelin bindet an Apolipoprotein E Rezeptor 2 (ApoER2) und an Very low density Lipoprotein Rezeptor (VLDLR), die beide an der Zelloberfläche von neugebildeten Neuronen exprimiert werden. Damit induziert Reelin eine Signalkaskade, die die korrekte Positionierung dieser Neuronen in bestimmten Strukturen des sich bildenden Zentralnervensystems bewirkt. Die Bindung von Reelin an diese Rezeptoren induziert in den Targetzellen die Phosphorylierung von Dab1, einem Adapterprotein, das an die intrazellulären Domainen beider Rezeptoren bindet. Eine Reihe von Co-Rezeptoren für Reelin wurden postuliert, aber der genaue Mechanismus der zur Phosphorylierung von Dab1 führt ist unbekannt. Vorläufige Ergebnisse aus unserem Labor lassen vermuten, dass Reelin die Dimerisierung oder Clustering von ApoER2 und VLDLR induziert und somit die Dab1 Phosphorylierung ohne Involvierung eines Co-Rezeptors induziert. Darüber hinaus scheint PDGF-BB ebenfals an ApoER2 und VLDLR zu binden und könnte somit bei der Signalübertragung beteiligt sein. Die Ziele des hier vorgelegten Projektes ist es erstens, die Interaktion von Reelin mit seinen Rezeptoren im Detail zu charakterisieren und zu prüfen, ob Rezeptordimerisierung für die Signalübertragung ausreicht; zweitens, zu untersuchen ob ApoER2 und VLDL Rezeptor wärend der Signalübertragung phosphoryliert werden, und drittens, die Rolle von PDGF-BB bei der Reelin-Signalübertragung zu beschreiben. Wir erwarten uns, dass wir durch die Ergebnisse dieser Arbeiten einen Schlüsselschritt in der Reelin- Signaltransduktion aufgeklären können und damit die Ausbildung und Entwicklung des Zentralnervensystems während der Embryonalentwicklung besser verstehen werden.

Während der Entwicklung des Zentralnervensystems wird Reelin von spezialisierten Neuronen gebildet und sezerniert. Reelin bindet an Apolipoprotein E Rezeptor 2 (ApoER2) und an Very low density Lipoprotein Rezeptor (VLDLR), die beide an der Zelloberfläche von neu gebildeten Neuronen exprimiert werden. Damit induziert Reelin eine Signalkaskade, die die korrekte Positionierung dieser Neuronen in bestimmten Strukturen des sich bildenden Zentralnervensystems bewirkt. Die Bindung von Reelin an diese Rezeptoren induziert in den Targetzellen die Phosphorylierung von Dab1, einem Adapterprotein, das an die intrazellulären Domainen beider Rezeptoren bindet. Eine Reihe von Co-Rezeptoren für Reelin wurden postuliert, aber der genaue Mechanismus der zur Phosphorylierung von Dab1 führt ist unbekannt. Vorläufige Ergebnisse aus unserem Labor lassen vermuten, dass Reelin die Dimerisierung oder Clustering von ApoER2 und VLDLR induziert und somit die Dab1 Phosphorylierung ohne Involvierung eines Co-Rezeptors induziert. Darüber hinaus scheint PDGF-BB ebenfalls an ApoER2 und VLDLR zu binden und könnte somit bei der Signalübertragung beteiligt sein. Die Ziele des hier vorgelegten Projektes ist es erstens, die Interaktion von Reelin mit seinen Rezeptoren im Detail zu charakterisieren und zu prüfen, ob Rezeptordimerisierung für die Signalübertragung ausreicht; zweitens, zu untersuchen ob ApoER2 und VLDL Rezeptor während der Signalübertragung phosphoryliert werden, und drittens, die Rolle von PDGF-BB bei der Reelin-Signalübertragung zu beschreiben. Wir erwarten uns, dass wir durch die Ergebnisse dieser Arbeiten einen Schlüsselschritt in der Reelin-Signaltransduktion aufklären können und damit die Ausbildung und Entwicklung des Zentralnervensystems während der Embryonalentwicklung besser verstehen werden.