Photodynamisch aktive Hypericinderivate

Hypericin ist ein natürliches organisches Produkt welches in einer Vielzahl von Organismen vorkommt. Sein sedirendes, anti-virales und photodynamisches Potential wird in einer Vielzahl von medizinischen Anwendungen ausgenützt. Das derzeit wichtigste Gebiet für Hypericinanwendungen ist jenes im Bereich der photodynamischen Therapie, wo es als anti-virales Mittel zur Zerstörung von Viruspartikeln bei der Blutpräparation oder zur Sensibilisierung in der Zerstörung von topischen Tumoren eingesetzt wird. Trotz dieser vielversprechenden Einsatzmöglichkeiten gibt es im Bereich der photodynamischen Anwendungen einen gravierenden Nachteil, da die Hauptabsorptionsbande von Hypericin bei 590 nm liegt, während jedoch ein Großteil der in der Medizin verwendeten Laser bei 650 nm emittiert. Daher ist es Ziel dieser Arbeit, Hypericin so zu modifizieren, dass es einerseits im Bereich der verwendeten Laser absorbiert und andererseits seine photodynamischen Eigenschaften nicht verliert. In den letzten Jahren wurden einige Versuche unternommen um dies zu bewerkstelligen, jedoch nicht mit dem gewünschten Erfolg. Um die in der Vergangenheit aufgetretenen Probleme zu verhindern, könnte die Funktionalisierung von Hypericin in den Positionen 9 und 12 ein vielversprechender Weg sein. Diese Positionen befinden sich weit genug weg von den strategisch (in Bezug auf die Photosensibilisierung) bedeutsamen Stellen des Moleküls.Bereits durchgeführte MO Kalkulationen haben ergeben, dass die Einführung von Carbonylgruppen in diesen Positionen ein vielversprechender Weg sein könnte, um die bathochrome Verschiebung der Absorption zu bewerkstelligen. Da Hypericin nur schwer derivatisiert werden kann, ist geplant, mit dem natürlich vorkommenden Emodin zu starten, an diesem verschiedene bathochrom verschiebende Substituenten einzuführen und dieses dann zum entsprechenden Hypericinderivat zu dimerisieren.Alle auf diesem Weg synthetisierten Hypericinderivate müssen anschließend auf ihre spektroskopischen und statischen photophysiologischen Eingenschaften untersucht werden. Abschließend kann man sagen, dass photodynamisch aktive Substanzen in der medizinischen Forschung von großem Interesse als potentielle Anti-Tumor Mittel sind. Daher wären neue, bathochrom verschobene Hypericinderivate welche im Bereich der häufig verwendeten Laser absorbieren von nicht unbescheidenem Interesse für die medizinische Forschung und medizinische Anwendungen.

Krebs und Retroviren (z.B. HIV) sind schwerwiegende Probleme in unserer Gesellschaft. Daher steigt das Interesse in die Entwicklung neuer Medikamente und Behandlungsmethoden. Eine vielversprechende Methode zur Behandlung verschiedener Krebsarten stellt die photodynamische Therapie (PDT) dar. Hierbei kommt ein entsprechender Photosensibilisator zum Einsatz, welcher unter der Einwirkung von Licht Viren und schädliches Gewebe zerstört. Hypericin ist einer der vielversprechendsten Photosensibilisatoren die zur Zeit bekannt sind. Unglücklicherweise leidet die Anwendbarkeit von Hypericin in der PDT daran, dass sein Absorptionsmaximum (max = 590-600 nm) außerhalb des optimalen Wellenlängenbereichs (max = 620-800 nm) für einen Photosensibilisator in der medizinischen Therapie liegt. Deshalb wurden in den letzten Jahren zahlreiche vielversprechende Hypericinderivate (Second Generation Hypericin Based Photosensitizers) synthetisiert. Ziel dieses Projektes war die regioselektive Funktionalisierung von Hypericin in den Positionen 9 und 12, welche bisher nicht zugänglich waren. Eingangs lag das Hauptaugenmerk auf der Synthese von 9,12-dicarbonyl- substituierten Hypericinderivaten, ausgehend vom natürlichen Hypericinvorläufer Emodin. Carbonylsubstituenten sind vielversprechend, da sie einerseits eine bathochrome Verschiebung des langwelligen Absorptionsmaximums von Hypericin bewirken könnten (wichtig für potentielle Anwendungen in der photodynamischen Krebstherapie) und außerdem ihrerseits als nützliche Synthone für weitere Modifikationen dienen. Die Synthese bathochrom verschobener 9,12-dicarbonyl substituierter Hypericinderivate konnte mittels intramolekularer Friedel-Crafts Acylierungen erreicht werden. Des Weiteren konnten mehrere 7-carbonyl und 7-carboxyl substituierte Emodinderivate hergestellt werden, welche von Nutzen bezüglich weiterer Modifikationen in dieser Position sind. Die Anwendbarkeit des neu synthetisierten, 7-carbonyl substituierten Emodinderivates konnte anhand der Erforschung der Abhängigkeit der photochemischen Eigenschaften von heterozyklisch substituierten Hypericinderivativen von der Substitutionsstelle gezeigt werden. Ein wesentlicher Einfluss der Substitutionsposition auf die Eigenschaften solcher Verbindungen wurde beobachtet. Schlussendlich wurde die Möglichkeit einer Bifunktionalisierung von Emodin in den Positionen 6 und 7 untersucht, da sich solche Derivate ideal für die Synthese von heterozyklisch kondensierten Hypericinderivaten eignen würden. Die Synthese dementsprechender, prinzipiell schwer zugänglicher Anthrachinonderivate konnte mittels einer modifizierten Marschalk-Strategie erreicht werden. Das hierbei synthetisierte Pyridazinon kondensierte Hypericinderivat zeigt ein stark bathochrom verschobenes Absorptionsmaximum, welches diese Verbindung vielversprechend für weitere Untersuchungen bezüglich einer potentiellen Anwendung in der photodynamischen Therapie macht. Die beschriebene Route für die Bifunktionalisierung von Emodin stellt einen neuen Ansatz für die Synthese solch schwer herstellbarer Verbindungen dar.